阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是一种以睡眠过程中上气道反复塌陷导致呼吸暂停或低通气为特征的常见睡眠呼吸障碍,其主要病理生理特征包括间歇性低氧、睡眠结构破坏及交感神经系统持续激活
[1]。大量研究表明,OSA与高血压、心脑血管疾病、代谢综合征及全因死亡风险增加密切相关,已成为重要的公共卫生问题
[2-3]。
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者是OSA的高危人群。研究显示,OSA在T2DM人群中的患病率明显高于普通人群,且中重度OSA比例较高
[4-6]。国内研究亦证实,住院T2DM患者中OSA的患病率较高,其中中重度OSA更为常见
[7]。T2DM与OSA的高度共存提示二者可能具有共同的病理生理基础。
从病理机制看,OSA与T2DM之间可能存在双向作用关系。OSA所致的间歇性低氧和睡眠片段化可激活交感神经系统、诱导氧化应激及慢性炎症反应,加重胰岛素抵抗并破坏葡萄糖代谢稳态,而T2DM相关的肥胖、内脏脂肪堆积及代谢紊乱亦可增加上气道塌陷风险,从而促进OSA的发生与发展
[6,8]。
OSA的临床危害与其严重程度密切相关。与轻度OSA相比,中重度OSA更易导致心血管事件、代谢紊乱及不良结局
[3]。在T2DM人群中,中重度OSA与血糖控制不佳、胰岛素抵抗加重及糖尿病慢性并发症风险增加相关
[9]。因此,仅评估OSA的存在已难以满足临床精细化管理需求,对其严重程度进行风险分层和预测具有更重要的临床意义。
目前,OSA的筛查多依赖柏林问卷和Epworth嗜睡量表等症状学工具,但在T2DM人群中其识别效能有限,易低估疾病严重程度
[10-11]。构建基于客观临床及代谢指标的预测模型,有助于提升T2DM患者中重度OSA的早期识别能力。
胰岛素抵抗是T2DM的核心病理特征。估算葡萄糖处置率(estimated glucose disposal rate,eGDR)是基于常规临床指标(腰围、血压状态、糖化血红蛋白)构建的胰岛素敏感性替代指标,与高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验相比,eGDR所需变量来自常规临床检测,具有无创、低成本、适于大样本研究等优势
[12];与胰岛素抵抗稳态模型指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)相比,eGDR受空腹状态及外源性胰岛素干扰更小,在治疗背景复杂人群中的解释性更稳定
[13]。此外,eGDR已被广泛用于评估糖尿病人群的代谢状态及心血管风险,并显示出良好的临床应用价值
[14]。然而,eGDR与OSA严重程度的关系尚缺乏系统研究。基于此,本研究拟探讨T2DM患者中eGDR与OSA严重程度的关系,并构建OSA严重程度风险预测模型,以期为临床早期识别高风险患者及实施个体化干预提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性研究,选取2024年1月至2025年10月于深圳市某三甲医院内分泌科住院、存在打鼾、白天嗜睡、睡眠呼吸暂停等症状之一,且完成睡眠呼吸监测的258例T2DM患者作为研究对象,其中男性185例,女性73例。纳入标准:①符合T2DM诊断标准;②年龄≥18岁;③所有患者均存在打鼾和(或)夜间频繁觉醒症状,且完成睡眠呼吸监测,呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)≥1次/h。排除标准:①已接受OSA手术或呼吸机治疗;②合并慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等;③临床资料不完整。
1.2 研究方法
①一般资料及实验室指标:通过电子病历系统回顾性收集患者资料,包括性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)、腰围(waist circumference,WC)、臀围、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、内脏脂肪面积(visceral fat area,VFA)、甘油三酯(triglycerides,TG)和空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)等。
②相关指标计算:eGDR=21.158-(0.09×WC)-(3.407×HT)-(0.551×HbA1c)[WC:腰围(cm),高血压(hypertension,HT):高血压(是=1,否=0),HbA1c:糖化血红蛋白;TyG指数=In[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]。
③睡眠呼吸监测及OSA严重程度分级:收集患者AHI,最低血氧饱和度(lowest oxygen saturation,LSaO
2)。OSA诊断标准
[1]:每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作>30次,或AHI≥5次/h。无OSA:1次/h≤AHI<5次/h;轻度OSA:5次/h≤AHI≤15次/h,和(或)LSaO
2为85%~90%;中度OSA:15次/h<AHI≤30次/h,和(或)LSaO
2为80%~84%;重度OSA:AHI>30次/h,和(或)LSaO
2<80%。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0和R 4.5.2软件进行统计分析。计数资料以频数和百分比表示,组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验;等级资料采用Kruskal-Wallis H检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用单因素方差分析,偏态分布的计量资料以中位数(四分位间距)[Md (P25,P75)]表示,组间比较采用非参数检验。采用有序logistic回归构建2型糖尿病合并OSA严重程度的风险预测模型,并通过平行线检验验证比例优势假设。基于最终模型绘制列线图,实现模型可视化。采用Bootstrap法(1 000次重复抽样)绘制校准曲线,并通过平均绝对误差(mean absolute error,MAE)评价模型的校准度。在内部验证过程中,以是否存在中重度OSA(≥2级)为结局,绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线以评价模型的区分度;通过校准曲线及MAE评估模型的校准性能。此外,采用TyG指数进行对照分析,以验证胰岛素抵抗相关指标选择对主要结论的影响。检验水准α=0.05。
2 结 果
2.1 T2DM合并OSA患者临床资料比较
共纳入258例患者,根据OSA严重程度分级,研究对象分为无OSA组(58例)、轻度OSA组(72例)、中度OSA组(65例)及重度OSA组(63例)。4组患者在性别、年龄、BMI、WC、臀围、吸烟史、饮酒史、高血压病史、VFA和eGDR方面差异均有统计学意义(
P<0.05),而TG、FBG及TyG差异无统计学意义(
P>0.05),见
表1。
2.2 T2DM合并OSA严重程度的影响因素
为避免肥胖相关指标间的共线性,仅保留VFA作为脂肪分布代表指标。将性别、年龄、吸烟史、饮酒史、VFA和eGDR作为自变量,OSA严重程度作为因变量进行有序logistic回归分析,VFA和eGDR是T2DM合并OSA严重程度的独立影响因素(
P<0.05),而年龄、性别、吸烟史及饮酒史在校正其他因素后差异无统计学意义(
P>0.05)。各变量的比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(confidence interval,CI)见
表2。模型通过平行线检验(
P=0.252),整体拟合良好(
χ²=62.651,
P<0.001),见
表2。进一步在相同协变量条件下进行探索性回归分析,结果显示TyG与OSA严重程度无独立关联(
β=0.080,
OR=1.083,95%CI=0.802~1.461,
P=0.601)。
2.3 列线图构建
基于最终多因素有序logistic回归模型构建列线图,纳入VFA、eGDR、年龄、性别、吸烟史及饮酒史,用于预测个体发生中重度OSA的概率,见
图1。
2.4 模型区分度评价
以是否存在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA,≥2级)为结局变量绘制ROC曲线,模型的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.714,提示对中重度OSA具有中等区分度,见
图2。
2.5 模型校准度与内部验证
采用Bootstrap法(重复抽样1 000次)对模型进行内部验证。校准曲线显示模型预测概率与实际观察概率基本一致,平均MAE为0.035,表明模型具有良好的校准度且过拟合风险较低,见
图3。
3 讨 论
本研究基于T2DM患者,构建以eGDR为核心变量的OSA严重程度风险预测模型。结果显示,eGDR水平与OSA严重程度密切相关,eGDR较低者发生中重度OSA的风险更高,提示胰岛素抵抗在T2DM合并OSA的发生与进展中发挥重要作用。
既往研究显示,OSA在T2DM人群中的患病率明显高于普通人群,且中重度OSA占比较高
[4-5,15]。国内研究亦证实,在住院T2DM患者中,OSA尤其中重度OSA的检出率较高
[7,9,16]。上述研究多集中于OSA患病率,而对严重程度差异的关注有限。本研究从OSA严重程度角度进行风险分层,有助于更精细地识别高风险患者,为临床管理提供补充信息。
从病理生理机制分析,OSA与胰岛素抵抗之间可能存在复杂的双向作用关系。OSA所致的间歇性低氧和睡眠片段化可激活交感神经系统、促进氧化应激及慢性炎症反应,干扰胰岛素信号通路,从而加重胰岛素抵抗并影响葡萄糖代谢稳态
[17-19]。与此同时,胰岛素抵抗状态下常伴随肥胖及脂肪分布异常,可能通过影响上气道结构和功能,促进OSA的发生和进展
[18]。国内相关综述亦总结了OSA合并T2DM的多通路机制,为二者的高度共存提供了理论依据
[20]。
以内脏脂肪堆积为特征的中心性肥胖,在OSA的发生和严重程度中起重要作用。与皮下脂肪相比,内脏脂肪代谢活性更高,其增加不仅可通过上气道周围脂肪沉积改变上气道解剖结构、降低上气道稳定性,还可诱导慢性炎症、氧化应激及胰岛素抵抗,加重睡眠期上气道塌陷风险
[21-23]。既往研究表明,VFA与OSA严重程度呈明显正相关,且在校正年龄、性别及BMI等混杂因素后,该关联仍然存在
[22-23]。本研究结果亦提示,在控制相关混杂因素后,VFA仍与OSA严重程度明显相关,提示其可能是T2DM患者发生中重度OSA的重要代谢预测指标。
eGDR是基于常规临床指标构建的胰岛素敏感性替代指标,近年来在糖尿病相关代谢及心血管风险评估中应用广泛。既往研究显示,eGDR降低与心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病、慢性肾脏病及糖尿病微血管并发症风险增加密切相关
[14,24-25]。这些研究提示,eGDR能较为全面地反映全身胰岛素抵抗水平。本研究进一步将eGDR引入T2DM合并OSA严重程度的风险评估中,发现其与OSA严重程度存在明显关联,提示胰岛素抵抗可能是连接内脏脂肪异常、T2DM与OSA严重程度的重要代谢枢纽。为验证不同胰岛素抵抗替代指标与OSA严重程度关联的稳健性,本研究进一步采用TyG指数进行分析。TyG主要基于空腹血糖和甘油三酯计算,更侧重反映空腹状态下的糖脂代谢负荷;但在T2DM住院患者中,空腹血糖和甘油三酯易受降糖、调脂治疗及住院期间饮食管理等因素影响,可能削弱其对OSA严重程度差异的识别能力。本研究中TyG未显示与OSA严重程度存在显著关联,而eGDR在4组间差异显著。eGDR整合了糖化血红蛋白、腰围及高血压状态等长期代谢控制与脂肪分布信息,可能较TyG更适用于本研究场景下的胰岛素抵抗状态。
在临床实践中,OSA的筛查多依赖症状学问卷,但在T2DM人群中,OSA常表现为症状不典型,单纯依赖问卷易漏诊或低估疾病严重程度
[26]。相比之下,基于客观临床及代谢指标的预测模型具有可重复性强、易于推广的优势。本模型可在常规临床资料基础上,对T2DM患者中重度OSA的发生风险进行初步分层,有助于筛选需行多导睡眠监测的高风险人群,从而提高诊断效率并优化医疗资源配置。
本研究仍存在一定局限性。首先,本研究为回顾性研究,尚不能明确eGDR与OSA严重程度之间的因果关系;其次,研究对象来自单中心,样本代表性有限,研究结果尚需多中心研究进一步验证;此外,本研究未纳入炎症因子、脂肪因子等生物标志物,后续可在此基础上进一步完善模型变量,以提升预测性能。同时,因空腹胰岛素并非住院常规检测项目,本研究未能在全样本中计算HOMA-IR,这是本研究的另一局限,后续仍需在前瞻性研究中补充相关指标进一步验证。
综上所述,本研究基于eGDR构建了T2DM患者OSA严重程度的风险预测模型,结果提示胰岛素抵抗及内脏脂肪异常在T2DM合并OSA严重程度中起重要作用,为临床早期识别高风险患者及实施个体化干预提供了新依据。
深圳市“医疗卫生三名工程”资助项目(SZZYSM20240)
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