儿童口腔扁平苔藓病因与治疗的研究新进展

Research advances in the etiology and treatment of oral lichen planus in children

摘要

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种病因不明的口腔黏膜慢性炎性疾病。OLP好发于中年女性，而儿童口腔扁平苔藓（oral lichen planus in children，OLPc）在临床较罕见；目前，口腔扁平苔藓的全球患病率为1.01%，而OLPc的患病率为0.03%~0.56%。在OLPc患者中，常出现口腔黏膜烧灼感、自发性疼痛或咀嚼刷牙时刺激痛等症状，这严重影响患儿进食、交流等日常活动及生长发育。因此，积极诊治和干预OLP，对于提高儿童生活质量和保障其正常生长发育具有重要的临床意义。随着临床研究的不断进步，OLPc的病因学和治疗研究已取得新进展；对于有症状的OLPc，首选局部糖皮质激素如0.1%曲安奈德口腔软膏和0.05%丙酸氯倍他索凝胶；同时可联用1%克霉唑预防真菌感染，辅以维生素及微量元素补充，酌情结合低强度激光治疗或牙周辅助治疗；上述均无效时，需综合评估全身情况并请儿科医师会诊后，酌情给予小剂量短期口服糖皮质激素。综上，本文对儿童口腔扁平苔藓的病因及治疗的新进展作一综述，以期为临床提供参考。

Abstract

Oral lichen planus（OLP） is a chronic inflammatory disease of the oral mucosa with an unknown etiology. OLP mainly affects middle-aged women，while oral lichen planus in children（OLPc） is relatively rare in clinical practice. At present，the global prevalence rate of OLP is 1.01%，whereas the prevalence rate of OLPc is 0.03%-0.56%. Children with OLPc often have the symptoms such as a burning sensation of the oral mucosa，spontaneous pain，or irritation during chewing or brushing，which severely impacts their daily activities（including eating and communication），growth，and development. Therefore，active diagnosis，treatment，and intervention of OLP are of significant clinical importance for improving the quality of life of children and ensuring their normal growth and development. With the advances in clinical research，progress has been made in the etiology and treatment of OLPc. Topical corticosteroids are recommended for symptomatic OLPc，such as 0.1% triamcinolone acetonide oral ointment and 0.05% clobetasol propionate gel，which can be combined with 1% clotrimazole to prevent fungal infection and assisted by the supplementation of vitamins and trace elements，and low-level laser therapy or adjunctive periodontal treatment may be considered when appropriate. If these measures are ineffective，it is necessary to conduct a comprehensive assessment of the patient’s overall condition，followed by consultation with a pediatrician，and then short-term low-dose oral glucocorticoids can be administered as appropriate. This article reviews the recent advances in the etiology and treatment of OLPc，in order to provide a reference for clinical practice.

Graphical abstract

关键词

儿童口腔扁平苔藓 / 发病机制 / 治疗措施 / 研究进展

Key words

oral lichen planus in children / pathogenesis / treatment measures / research advances

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种病因不明的口腔黏膜慢性炎性疾病。OLP好发于中年女性，而儿童OLP（oral lichen planus in children，OLPc）较为罕见^[1]；目前，口腔扁平苔藓的全球患病率为1.01%^[2]，而OLPc的患病率为0.03%~0.56%^[3]；文献报道，OLPc的发病年龄最早为3月龄^[4]；有研究回顾1966年至2015年的26例OLPc病例，统计得出OLPc的平均发病年龄为（10.41±3.24）岁；患病男女性别比是1∶1.1，差异无统计学意义^[5]。OLP可能与多种致病因素有关，如免疫因素、精神因素、系统性疾病、药物因素、遗传因素、感染因素、营养缺乏及口腔局部刺激等^[6]。其中，T淋巴细胞介导的局部免疫应答紊乱在OLP的发生发展中具有重要作用^[7]。多项临床回顾性研究发现，OLPc中最常见的临床类型为糜烂型，最好发部位为颊部，其次为舌部^[8-9]；OLPc的组织病理特征与成人OLP基本一致^[9]。OLPc患者常出现口腔黏膜烧灼感、自发性或咀嚼刷牙时刺激痛，这严重影响患儿进食、交流等日常活动和生长发育。因此，积极诊治和干预对于提高儿童生活质量和保障其正常生长发育具有重要的临床意义。随着临床研究的不断进步，OLPc的病因学和治疗研究已取得一定进展。基于此，本文对近年来OLPc的相关研究进展作一综述，以期为口腔医师提供新的临床实践参考。

1 OLP病因研究的进展

OLP 的病因和发病机制目前尚不明确。目前较为公认的观点是，OLP的发病过程是由非自身抗原启动的异常识别所引起，涉及免疫和非免疫细胞、细胞因子和黏附分子之间错综复杂的交互作用，最终导致细胞免疫反应失调。其中，T淋巴细胞介导的局部免疫应答紊乱在OLP的发生发展中起重要作用^[10]。根据已有报道，OLPc的可能病因包括以下方面。

1.1 遗传因素

OLPc患者可能存在家族遗传史，遗传易感性是其重要因素^[3，11]。Bermejo-Fenoll A和López-Jornet P^[12]从249例OLP病例中，发现13例与家族遗传有关的成人病例，提示OLP可能有遗传倾向。Wang Z等^[13]在1例有家族性OLP的家系中（发病年龄范围33~55岁）研究发现，染色体3p14-3q13区域的位点突变可能是家族性OLP的发病原因。Copeman PWM等^[14]报道，相比于正常人群或非家族性OLP患者，10例家族性扁平苔藓患者携带人类白细胞抗原B7（human leukocyte antigen B7，HLA-B7）的比例更高。此外，也有OLPc存在家族遗传的报道。Kadri S等^[15]通过系统评价分析发现，7.54%的OLPc患者有OLP家族史。Lu SL等^[16]发现，8个患有遗传性OLP的家庭中有4例OLPc。以上研究提示遗传因素在OLPc发病中具有一定作用。

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是指基因组中单个核苷酸位点的变异，广泛存在于人类基因组中^[17]。多项研究表明，SNPs在OLP的发病中可能发挥重要作用^[3，11]。目前有多项SNPs与成人OLP发病相关的报道；例如有研究称，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白细胞介素（interleukin，IL）-6的基因多态性与OLP的患病风险增加相关^[18]，IL-8（+781C/T）多态性与OLP的严重程度相关^[19]；也有学者发现，TNF-α-1031 C/T等位基因的SNPs可能是伊朗人群OLP的遗传危险因素^[20]；Shen H等^[21]发现，维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）的 rs2239185和rs7975232位点的SNPs可能与中国汉族人群OLP易感性相关；Jiang CY等^[22]报道，IL-12A基因的rs568408变异与OLP易感性、严重程度相关；在不同性别中，髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的rs2243828位点SNPs表现为具有显著差异的基因型频率，表明MPO多态性可能是OLP的性别特异性危险因素，可能通过影响性激素敏感元件来调节炎症基因表达网络^[23]。此外，1项基于OLPc的研究发现，rs1061622、rs2239185和rs7975232的SNPs与OLPc的发病可能相关^[11]。综上所述，遗传因素如特定的SNPs、染色体3p14-3q13区域的位点突变、特定HLA类型，在OLP的发病中起重要作用，这些发现为理解疾病的遗传基础和个体差异提供了依据；但成人OLP中多个SNPs的发现尚需在OLPc中进一步验证。

1.2 免疫功能紊乱

OLP发病与T淋巴细胞介导的免疫反应可能有关。1项Meta分析发现，OLP与某些自身免疫性疾病之间有较高的共患病率及关联，尤其是甲状腺疾病及糖尿病^[24]。OLP与自身免疫性甲状腺疾病可能存在相似的免疫学机制^[25]；Serni L等^[26]的Meta分析发现，成人OLP和桥本甲状腺炎之间有显著关联；在儿童中，Cascone M等^[5]于2017年报道7例有家族性免疫疾病史的OLPc，其中包括首例伴自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良的OLPc；2023年，Spirito F等^[1]的病例系列研究中也报告1例患自身免疫性甲状腺炎的OLPc；2025年，Liu XT和Yang H^[27]报道首例患有桥本甲状腺炎和接受地中海贫血骨髓移植术后的OLPc。此外，也有研究发现，某些疫苗中蛋白可能与口腔角质形成细胞表面表位类似，从而引起注射疫苗后的交叉反应^[28]。Merhy R等^[29]的1项系统综述中指出，在985例OLPc中，18例曾接种乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）疫苗，1例曾接种狂犬病疫苗。Bansal D等^[30]对OLPc的疫苗相关发病机制的系统综述指出，85例儿童扁平苔藓中，77例（90.58%）有乙型肝炎疫苗接种史，2例有抗狂犬病疫苗接种史。Cascone M等^[5]报道的8例OLPc中，7例曾接种乙型肝炎疫苗。同时，Elahi S^[31]认为，与成人相比，新生儿及儿童的免疫系统处于免疫耐受状态，有利于减少自身免疫性疾病引起的组织破坏，这可能是OLPc较少见且大部分病例症状轻微的原因之一。综上，OLPc的发病可能与自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、乙肝疫苗、抗狂犬病疫苗接种等存在一定关联，在临床实践中需注意相关病史采集以排查免疫相关病因。

1.3 微生物感染

研究表明，多种外源性病毒或微生物抗原参与驱动细胞介导的宿主免疫应答，进而诱发OLP^[10]。相较于成人，儿童更易感染某些病毒，如肝炎病毒、疱疹病毒等。最近1项Meta分析表明，OLP患者丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）检出率是对照组的4倍^[32]。研究称，HCV感染通常与糜烂型口腔扁平苔藓（erosive oral lichen planus，EOLP）相关；此外1项队列研究发现，HCV根除后OLP病损显著改善，提示HCV与OLP发病间存在潜在关联^[33]； Zhang ZY等^[34]发现OLP中幽门螺杆菌感染率为90.28%，对照组为55.00%，差异有统计学意义，提示二者密切相关；Merhy R等^[29]研究发现，分别有8例和1例OLPc患者伴有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和HCV感染；故应注意OLPc患者的HCV及HBV感染的可能性，并开展相关研究明确其关联，并进一步探究幽门螺杆菌与OLPc发病的关系。值得注意的是，部分OLPc病损在抗真菌治疗后明显消退，这表明白色念珠菌感染与OLPc发病存在相关性，提示某些顽固性OLPc可酌情结合抗真菌治疗。

1.4 精神心理因素

研究提示，精神心理因素与OLP发病间存在潜在关联；例如，负性生活事件、人格特征及情绪障碍等精神心理因素，可能通过应激反应影响神经内分泌及免疫系统，导致OLP的发生发展^[35]。在儿童中，社会环境和其他成长相关压力可能会诱发OLPc；刘莉等^[36]报道，2例OLP患儿发病前曾有明显精神压力。临床中，需关注OLPc患者的精神心理状态，对伴精神心理因素者需注意心理疏导，必要时建议至相应专科就诊。

1.5 维生素及微量元素异常

微量营养素，包括微量元素、维生素和抗氧化剂的摄入，对口腔黏膜健康有重要意义^[37]。多项研究报道，微量营养素如铁、锌、叶酸、维生素D等缺乏可能与口腔扁平苔藓发病相关^[38]。Thum-Tyzo KJ等^[39]研究发现，维生素D3水平降低与OLP发病之间存在关联。OLPc中也有相关报道，刘莉等^[36]报道2例有偏食习惯的OLPc患者，在给予维生素B2和维生素E后，口内病损明显改善。Patel S等^[40]报道1例对局部糖皮质激素治疗无反应的OLPc，血液学检查发现血清铁蛋白为临界低值，予以铁剂补充结合倍他米松喷雾治疗后，口内病损得到控制。综上，微量营养素（如铁、维生素B2、维生素E等）的缺乏可能与OLPc的发病相关，提示在临床中，对明确缺乏微量营养素的患儿予以相应补充后，可辅助改善病损。

2 诊断

目前，OLPc与成人OLP的诊断标准基本一致。现阶段，OLP诊断标准包括1978年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）标准，2003年改良WHO标准和2016年美国口腔颌面病理学会标准。陈谦明等^[41]将前述国际诊断标准与我国具体国情结合，建议常规使用改良WHO标准，对临床典型但病理上存在上皮异常增生者，可作OLP的暂时诊断，并行密切随访观察; 此外，临床上强调病史采集，以尽量排除口腔苔藓样损害（oral lichenoid lesion，OLL）；具体可采用“23原则”，2条仅通过临床表现作出诊断的原则如下：①具有典型的双侧对称网状珠光白纹病损，问诊与临床检查中未发现导致 OLL 的因素；②具有典型的网状珠光白纹病损，但双侧对称性不明显，尤其是病程很短，问诊与临床检查中未发现导致OLL的因素。3条“应行活检”原则如下：①临床表现（损害特点和对称性）不典型，病程较长者；②存在经久不愈的糜烂病损或复诊时病情发生变化（如病损均质性丧失），疑为大疱性疾病或癌变者；③入组进行科学研究者。需注意，对临床表现不典型或疗效欠佳的EOLP进行活检时，应同时进行直接免疫荧光检查，以排除大疱性疾病等。

3 儿童口腔扁平苔藓的疾病管理

目前，OLPc因其发病率低，病例少，尚无标准化的治疗共识，其治疗方案主要参考成人OLP；但因儿童处于生长发育期，且肝肾功能及药物代谢酶系统等尚未发育完全，OLPc的治疗又有其独特之处^[42]。OLPc的预后通常较成人更好^[43]，其治疗原则主要是控制糜烂疼痛，缓解进食、说话时不适等。OLPc的治疗方式主要包括：局部药物治疗、全身药物治疗、物理治疗、手术治疗，辅以牙周治疗和精神心理治疗等（图1）。有研究提出OLPc的疾病三级预防管理模式，可望在临床中应用，通过规范化诊疗和管理，减轻疾病对患儿生活质量的影响；具体而言，三级预防管理模式包括：一级预防为健康教育、消除诱因、病因预防；二级预防为早期发现、正确诊断、合理治疗；三级预防为定期随访、防止复发^[44]。为预防易感个体在注射相关疫苗后出现OLP等不良反应，建议在疫苗注射前行斑贴试验^[30]。

3.1 局部药物治疗

近20年来，文献报道的OLPc局部用药包括糖皮质激素如0.1%曲安奈德口腔软膏、0.05%氯倍他索凝胶，钙调磷酸酶抑制剂如0.1%他克莫司软膏、1%吡美莫司乳膏和环孢素，外用抗真菌药如1%克霉唑，及0.05%维A酸乳膏等^[9]。但在OLPc中，长期连续使用这些药物的安全性尚有待研究。下面将对上述局部用药的临床研究进行具体回顾。

3.1.1 糖皮质激素

局部糖皮质激素是有症状OLP的一线治疗方案，其具有多种药物类型（曲安奈德、氟轻松、地塞米松、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索等）和搭载形式（凝胶、锭剂、软膏、漱口水、黏膏、乳膏），但尚无充分证据表明上述类型或形式的优劣^[45]。为探究此类药物对有症状OLP的疗效和安全性，Sridharan K和Sivaramakrishnan G^[46]对55项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行Meta分析发现，与安慰剂相比，局部皮质类固醇（曲安奈德、地塞米松、倍他米松、氟轻松和氯倍他索）显示出更佳的临床缓解率。Łukaszewska-Kuska M等^[47]开展OLP的RCT发现，局部用氯倍他索的控制效果显著优于地塞米松。Zeng QX等^[48]开展1项RCT，分别给予EOLP患者倍他米松漱口水（浓度0.137 mg/mL，n=29）或地塞米松漱口水（浓度0.181 mg/mL，n=28）含漱，3次/d，3 min/次，结果显示，复方倍他米松漱口液可在2周内促进糜烂愈合、缓解疼痛和有效延长糜烂复发间隔，且其相应特性均优于地塞米松。目前，研究发现，OLPc病例在使用局部糖皮质激素后获得部分或完全缓解^[6，49-52]，如0.1%曲安奈德口腔软膏^{[6，50-51，53]}、0.05%丙酸氯倍他索凝胶^[1]。目前尚无将地塞米松、倍他米松、氟轻松应用于儿童的相关临床研究报道，有待进一步临床论证。综上，局部糖皮质激素对于OLPc可能具有一定疗效；基于成人的研究表明，倍他米松、氯倍他索的治疗效果显著优于地塞米松；在OLPc中可酌情使用0.1%曲安奈德口腔软膏，局涂病损2~4次/d；或使用0.05%丙酸氯倍他索凝胶，局涂病损1~2次/d。但应注意，长期局部使用糖皮质激素可能引起耐药性、黏膜萎缩、口腔念珠菌病等不良反应^[54]。

3.1.2 钙调磷酸酶抑制剂

他克莫司、吡美莫司等钙调磷酸酶抑制剂是有效的非糖皮质激素类免疫调节剂，其主要通过抑制白细胞介素-2的产生而阻遏T细胞活性^[55]。Ibrahim SS等^[56]针对OLP的RCT发现，与曲安奈德相比，他克莫司可显著减轻病损疼痛和减小病损面积。近期1项基于大样本人群的回顾性队列研究表明，使用钙调磷酸酶抑制剂与白血病发生风险存在一定相关性^[57]。此外，他克莫司最常见的不良反应包括轻中度烧灼感、味觉障碍、口干等，且较局部用糖皮质激素的不良反应发生频率更高^[45]。因此，鉴于暂无研究评估患儿使用局部钙调磷酸酶抑制剂的安全性，有学者建议不将其用于2岁以下患儿^[8]，未来有待开展临床研究，明确其作为OLPc替代治疗方案的安全性。

3.1.3 抗真菌药

1项Meta分析表明，OLP与白念珠菌感染具有显著关联，对OLP进行抗真菌治疗，可有效缓解症状和控制病情发展^[58]。目前，亦有OLPc接受抗真菌治疗的相关研究。Sageena G等^[59]报道，1例主诉有严重烧灼感的OLPc患儿，在进行局部抗真菌治疗（克霉唑口腔涂剂，2次/d，2周）后，症状明显减轻，病损消退。Eregowda NI等^[53]报道，1例糜烂性OLPc在接受局部0.1%曲安奈德联合1%克霉唑治疗后，口内糜烂病损在30 d后完全愈合。因此，对常规糖皮质激素治疗无效的OLPc，需酌情行真菌检测以排查合并真菌感染的可能性，并予以局部抗真菌治疗以有效改善病情。

3.1.4 类视黄醇

维A酸及异维A酸等类视黄醇药物，具有调控炎性因子表达、减少角质化、促进上皮细胞增生及分化等作用。Sandhu K等^[60]报道，1例12岁的OLPc在局部应用维A酸后，口内烧灼症状及白纹病损明显改善，但文中未详述维A酸的使用频率、持续时间、药物浓度等。OLP患者对局部类视黄醇通常耐受性良好，可能的不良反应为短暂和中度的烧灼感。目前，尚缺乏维A酸用于治疗OLPc的临床系列研究，需严格把握适应证开展试验以明确其疗效。

3.1.5 自体血小板浓缩物

自体血小板浓缩物（autologous platelet concentrates，APCs）是指通过离心自体全血的方法提取的血小板浓缩物，含有高浓度的血小板、白细胞及大量蛋白质^[61]。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）制品主要以富血小板血浆、富血小板凝胶和血小板裂解液等形式存在。第一代血小板浓缩物称为PRP，含有高浓度血小板。富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）是第二代血小板浓缩物，可加速软硬组织愈合；其易于制备和应用、成本较低，较PRP更具优势^[62]。在口腔扁平苔藓的治疗中，已有APCs治疗的相关报道，其有助于促进糜烂面愈合，减轻炎症反应^[61，63]。

Azizi B等^[61]的1项Meta分析纳入2020年至2023年的6项RCTs中共108例OLP患者，结果提示血小板浓缩物可显著缓解OLP相关症状，且不良反应及复发率均较低。Zhang YM等^[63]的系统评价得出相似结论，认为对糖皮质激素治疗反应不佳的患者，局部注射APCs是一种有效的替代选择。但目前尚无将PRP或PRF用于治疗OLPc的临床研究，需进一步探究其有效性和安全性。

尽管APCs在口腔扁平苔藓中的应用展现出一定潜力，但其疗效可能因患者个体差异而异，原因如下：①不同患者的血小板活性、生长因子水平以及免疫状态差异，可能导致治疗效果的不确定性^[64]。②APCs的制备和应用方法尚未完全标准化；不同的制备技术（如离心速度、血小板浓度等）以及应用方式（如局部注射、涂抹等）可能会影响治疗效果^[65]。③由于APCs对于免疫调节的作用有限，其长期疗效和维持效果仍需进一步研究^[66-69]。最后，过度使用APCs可能导致局部组织过度修复或纤维化反应^[70]。因此，目前仍需进一步统一和规范APCs的制备与应用标准，并基于更多的临床研究探究其对于OLPc的临床疗效。

综上，目前尚缺乏高级别临床证据支持上述局部用药对于OLPc的疗效，基于OLPc的临床研究，有病例报道表明局部用糖皮质激素如0.1%曲安奈德口腔软膏，0.05%丙酸氯倍他索凝胶对OLPc有效，其有望作为优先推荐的治疗方案，但尚需充分临床证据支持；值得注意的是，局部使用钙调磷酸酶抑制剂、类视黄醇可部分缓解OLPc，但长期连续使用这些药物的安全性尚需进一步评估。此外，血小板浓缩液具有一定的替代治疗潜力，有待在顽固性OLPc中进行病例研究；另外，抗真菌药物可望作为OLPc治疗的有效辅助方案。

3.2 全身药物治疗

3.2.1 糖皮质激素

因其抗炎和免疫抑制作用，糖皮质激素已被广泛用于免疫相关疾病的治疗。目前，全身应用糖皮质激素治疗OLPc的报道较少。1项关于泼尼松龙治疗肾病综合征儿童的研究显示，每天给予0.5~0.75 mg/kg，且至少服用1年时，并未影响其生长速度，但超过0.75 mg/（kg·d）的剂量则会影响儿童生长发育^[71]。Laeijendecker R等^[43]报道，1例16岁的糜烂性OLPc患者在给予局部糖皮质激素、利多卡因凝胶和他克莫司软膏治疗数月后，仍无明显改善，随后接受口服皮质类固醇（30 mg/d，持续6周）和口服环孢素［4 mg/（kg·d），持续3个月］治疗后病情缓解。Sandhu K等^[60]研究显示，1例9岁的皮肤OLPc的患儿，在接受全身糖皮质激素治疗后［1 mg/（kg·d），逐渐减量，2个月后停止用药］，治疗效果良好。既往研究表明，短期应用糖皮质激素后，患者通常无明显不良反应，考虑到糖皮质激素对生长发育的影响，有学者推荐可将其小剂量、短疗程应用于难治性OLPc的治疗^[72]；另有研究发现，全身应用糖皮质激素可能引起HBV、HCV激活而加重肝脏损伤，因此，HBV、HCV感染相关OLPc患者应避免全身应用糖皮质激素^[73]。综上，全身应用糖皮质激素OLPc的临床证据仍局限于病例报道，尚需临床研究进一步验证；对于难治性OLPc，需综合评估患儿全身情况并请儿科医师会诊后，酌情小剂量短期应用糖皮质激素。

3.2.2 生物制剂

在OLP的发病机制中，CD8+T细胞及其释放的干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）起重要作用，此外，上皮角质形成细胞被T细胞杀伤后，可能释放多种细胞因子如TNF-α等，进一步加剧局部炎症反应^[10]。IFN-γ的释放主要受到JAK-STATs通路的调控，基于此，研究发现JAK抑制剂，如阿布昔替尼、乌帕替尼、托法替尼等，具有治疗成人OLP的潜在疗效^[10]。2项病例研究中，2例成人顽固性EOLP在接受口服15 mg/d乌帕替尼，分别在1周和24周后病情完全缓解^[74-75]。值得注意的是，在JAK抑制剂治疗类风湿关节炎中，有出现恶性肿瘤、感染、心血管不良事件和血栓形成的报道^[76-77]，因此需注意其不良反应。Talasila S等^[78]研究发现，儿童接受JAK抑制剂治疗后可能导致5类不良事件：血液和淋巴系统疾病，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血；病毒、真菌和细菌感染，如肺炎和败血症；体质症状如发热和疲劳；胃肠疾病，如呕吐和腹痛;以及呼吸系统疾病，包括咳嗽和呼吸窘迫。

此外有研究称，酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK-2）的抑制剂氘可来昔替尼可干扰IL-12分泌进而抑制IFN-γ释放；Stolte KN等^[79]的病例研究中，3例EOLP患者口服6 mg/d氘可来昔替尼，连续服用12周后，2例糜烂性病损完全消失，1例患者的糜烂程度好转，治疗期间未观察到严重不良反应。另外，也有IL-23或IL-17单抗治疗OLP的相关报道；Solimani F等^[80]的研究中，使用抗IL-17的司库奇尤单抗，或通过乌司奴单抗（抗IL-12/IL-23）或古塞库单抗（抗IL-23）抑制辅助性T细胞17/细胞毒性T细胞17（T helper 17/cytotoxic T cell 17，Th17/Tc17）轴之后，5例顽固性扁平苔藓患者的口腔黏膜病损得到显著和持久改善。Ytterberg SR等^[77]报道，1例顽固性EOLP患者，在接受3次替瑞奇珠单抗（抗IL-23）治疗后，口内病损得到显著改善。

鉴于上述生物制剂（如JAK抑制剂、抗TYK-2、抗IL-17、抗IL-23等单抗）尚无在OLPc中的研究报道，虽对成人OLP具有一定疗效，但可能伴随的不良反应，建议未来开展相应临床研究验证其有效性，全面评估患者情况后谨慎将其用于其他治疗无效的OLPc患者的替代治疗。

3.2.3 维生素及微量元素治疗

现有病例报告和初步研究表明，纠正维生素（如维生素B、D、E）和微量元素（如铁、锌）的缺乏可能对部分OLP患者有益^[36，39-40]，但证据等级普遍较低，多来自成人研究的推论或小规模OLPc临床观察性研究。目前，维生素和微量元素的补充仅建议作为临床治疗的辅助方案。未来需设计严谨的针对儿童群体的临床试验，以明确特定微量元素补充的疗效、安全性及适宜剂量。

综上，目前OLPc的全身用药主要为糖皮质激素的病例报道，基于既往研究，对于难治性OLPc，可在全身评估后酌情给予小剂量、短疗程激素治疗；JAK抑制剂、TYK-2抑制剂及IL-12单抗等生物制剂，因靶向性强，疗效好，在OLPc治疗中具有一定潜能，但因目前无临床证据表明其对于OLPc的有效性和安全性，建议临床研究明确其疗效后，谨慎将其作为OLPc的其他疗法均无效后的替代方案。

3.3 物理治疗

3.3.1 低强度激光治疗

低强度激光治疗（low level laser therapy，LLLT）是一种无创且安全的物理治疗方法，临床并发症少见，目前已有将其应用于放化疗性口炎、OLP等口腔黏膜疾病的临床研究报道，其主要通过低强度激光剂量增强生物刺激效应，从而发挥镇痛、抗炎和免疫调节的作用。2018年，Pedro LA等^[81]首次报道使用LLLT治疗OLPc的病例，他们选取660 nm波长、功率为100 mW的LLLT治疗1例OLPc，在接受第9次激光治疗后，患儿的口腔病损烧灼感明显缓解，第20次治疗后，口腔白色斑块及糜烂病损、症状均明显缓解。但该激光疗法应用于OLPc的临床试验仍然较少，尚需大样本的RCT探究其临床有效性。

3.3.2 CO₂激光

CO₂激光是一种强激光，波长为10 640 nm，可产生直径为0.4~2.0 mm的光束，聚焦后形成的极小光斑温度可达1 000 ℃，从而对组织进行气化和切割^[82]。CO₂激光应用时，具有切割准确、对正常组织损伤小、术后瘢痕不明显、手术操作简单等优势。目前，已有多项研究将其应用于OLP的治疗^[83]。宫作德等^[84]的RCT中，将60例口腔扁平苔藓患者随机均分为2组，治疗组给予CO₂激光和口服复方甘草酸苷片治疗，对照组30例给予口服地塞米松治疗。2周后复诊发现，2组均有效，总有效率差异无统计学意义（P>0.05），他们指出，CO₂激光联合复方甘草酸苷治疗OLP的方案可望作为有糖皮质激素禁忌证或不适宜患者的替代方案。Ibrahim R等^[85]对16例双侧对称性OLP患者进行1项自身对照的RCT，研究中对患者的一侧病损给予CO₂激光治疗，另一侧采用曲安奈德病灶内注射治疗，结果发现CO₂激光在治疗OLP和降低其复发率方面更有效。但目前尚无研究评估CO₂激光对于OLPc的疗效，有待进一步研究。

3.3.3 光动力疗法

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种基于光敏剂介导的光化学和光生物效应，杀伤异常细胞的治疗方法^[86]。因光敏剂对癌细胞和炎细胞具有选择性，PDT对于周围健康组织的损伤通常不明显，此外，PDT术后反应通常较轻微^[87]。He YQ等^[86]研究者的系统综述和荟萃分析中纳入16项研究（含5篇RCT），通过比较PDT与局部糖皮质激素对于OLP的疗效差异，发现两者疗效相当，且PDT的不良反应更少。因此，PDT可作为难治性或复发性OLP的激素替代治疗策略。另外，Trakarnboonkij J等^[88]的病例报道中，1例表现为双侧颊黏膜疼痛的中年男性OLP患者，在给予泼尼松龙或氟轻松局部皮质类固醇后，病情均未缓解；在用热塑性凝胶形式的10% 5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）和635 nm二极管激光器进行10次PDT后，患者烧灼感及病变均缓解，无任何并发症；因此，该二极管激光联合5-ALA PDT是顽固性OLP的替代治疗方法。目前，仅有PDT治疗成人OLP的研究，尚无PDT治疗OLPc的病例报道。对于药物难治性OLPc，建议未来开展相关临床研究以验证PDT对其疗效后，酌情用于OLPc的替代治疗。

综上，目前有报道的OLPc的物理治疗方式仅为LLLT，其临床有效性尚需更多研究验证，未来有望作为替代治疗策略，具有一定的应用前景。CO₂激光、光动力疗法等虽有不良反应轻微及不良反应小的优点，但因尚无其在OLPc中的报道，未来尚需临床研究明确其疗效后，谨慎开展相关治疗，并酌情参考成人的处置参数。

3.4 精神心理治疗

研究表明，OLP 患者多具有明显焦虑、抑郁、紧张等心理症状，应激性生活事件、情绪和个性均可能与OLP的发生、病程转归及复发相关^[89]。周毅等^[90]的RCT将210例口腔扁平苔藓患者分为2组，其中105例患者在药物治疗的基础上辅以心理治疗，作为心理治疗组；另外105例作为接受单纯药物治疗的对照组，治疗后2周至9个月复诊时发现，心理治疗组的OLP病损体征和症状评分明显降低，并且口腔黏膜病损愈合时间缩短，疼痛减轻，缓解期延长；因此，在药物治疗的基础上辅以心理治疗，对于OLP缓解具有临床意义。结合前述成人OLP接受精神心理治疗有效的报道，目前虽暂无OLPc接受精神心理治疗的临床研究，但因部分儿童具有学习压力大、情绪不稳定等特点，重视OLPc患者的心理精神状态，保证充足的睡眠，减轻学习压力，对有效控制病情可能具有临床意义。

3.5 牙周辅助治疗

研究发现，作为牙周病的始动因素，牙菌斑可能会阻碍OLP牙龈病变愈合，导致其进展为糜烂性口腔扁平苔藓，牙周基础治疗有望避免EOLP发生或延缓其发展进程^[91]。胡晓菁等^[92]的RCT将36例患者随机分为2组，研究发现，在局部封闭治疗的基础上联合牙周基础治疗，疗效显著优于仅接受局部封闭治疗者，且对于EOLP患者开展牙周基础治疗，既可有效清除牙周感染，又可促进口腔糜烂病损愈合。既往2例有OLPc改善口腔卫生后，病情得到良好控制^[93]。因此，牙周治疗有望作为OLPc的有效辅助治疗手段。

4 OLPc的癌变监测与随访

根据世界卫生组织标准，OLP是一种常见的口腔潜在恶性疾病（oral potentially malignant disorder，OPMD），恶变率约为0.4%~12.5%^[94]。当病损部位为舌、病损类型为萎缩糜烂型、伴HCV感染时，其癌变风险增高^[95]。存在长期糜烂性和萎缩性病损时，长期临床随访对于监测OLP的恶性转化至关重要。虽然目前少见OLPc恶变的文献报道^[6，96]，但有必要考虑OLPc的恶变可能性，长期随访具有一定必要性，并探索无创生物标志物用于诊断和监测的价值。

5 总结与展望

OLPc的可能病因包括遗传因素如SNPs、免疫功能紊乱、HBV及HCV感染、精神心理因素，以及铁、维生素B2、维生素E缺乏等。尽管尚无OLP恶性转化的报道，但部分OLPc可出现糜烂、疼痛、易复发、迁延不愈等问题，因此需积极干预。目前，有研究者提出的OLPc疾病三级预防管理模式，有望通过规范化的诊疗和管理，减轻疾病对患儿生活质量的影响；同时通过综合护理干预，包括心理护理、认知护理、行为护理和口腔护理，可以改善患儿的情绪、提高治疗效果及生活质量^[97]。本文总结了1999年至2023年文献报道的OLPc的治疗方案和疗效（表1），并对OLPc的诊疗路径进行归纳总结，以期为更好地开展OLPc病例的疾病管理提供参考（图2）。

OLP治疗的主要目的是促进糜烂病损愈合、缓解进食疼痛和不适、防止癌变。对于非糜烂型且无症状的OLPc，一般建议观察，每1~3个月定期复诊^[44]。目前OLPc的疗法，既往研究多为病例报告或小规模研究，未来有待开展证据等级更高的临床研究进一步验证。对于临床症状明显的患儿，可酌情首选局部糖皮质激素如0.1%曲安奈德口腔软膏和0.05%丙酸氯倍他索凝胶；同时可联用1%克霉唑预防真菌感染，辅以维生素及微量元素补充、低强度激光治疗或牙周辅助治疗。对于使用局部糖皮质激素无效的OLPc，需综合评估患儿全身情况并请儿科医师会诊后，酌情给予小剂量、短期口服糖皮质激素。

然而，长期使用糖皮质激素可导致不良反应，若OLPc患者使用局部及口服糖皮质激素并辅以抗真菌等治疗后效果仍不佳，可考虑的局部替代方案为局部钙调磷酸酶抑制剂、局部类视黄醇（如0.05%维A酸），但医师应注意长期使用钙调磷酸酶抑制剂可能会增加儿童白血病的风险。近年来，新近研究提示具有治疗潜能但需临床试验验证的药物包括：局部自体血小板浓缩物，全身用JAK抑制剂、TYK-2抑制剂及IL-17、IL-23单抗等生物制剂；物理疗法包括CO₂激光和光动力疗法。

目前，OLPc相关研究多为病例报告或病例系列研究，缺乏高质量RCT和长期随访数据。未来有待开展临床研究进一步验证上述病例报道中方案及新疗法在OLPc中的疗效与潜在不良反应。

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基金资助

国家自然科学基金面上资助项目(82272899)