青光眼黄斑区视网膜血流密度与外周血脂质水平的相关性研究

Correlation between macular retinal vessel density and peripheral blood lipid levels in patients with glaucoma

摘要

目的 探讨原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）患者黄斑区视网膜血流密度与外周血脂质水平的相关性。 方法 2024年3月至2025年8月于重庆医科大学附属第一医院招募确诊POAG患者68例 （68眼）和年龄、性别、体质指数相匹配的单纯年龄相关性白内障患者68例（68眼）作为对照组。其中，男性83例（83眼），女性53例（53眼）；年龄35~87岁，中位年龄［59.0（54.5，66.5）］岁。根据视野平均缺损值将POAG组患者分为早中期组（20例）、晚期组（48例）。采用光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）对黄斑区3 mm×3 mm范围进行扫描，并测定中心凹及其上方、下方、鼻侧与颞侧4个象限内视网膜浅层毛细血管丛（superficial vascular plexus，SVP）血流密度。采用全自动生化分析仪检测外周血脂质水平。评估并比较青光眼组与对照组患者黄斑区视网膜血流密度变化及其与外周血脂质水平的相关性。 结果 与对照组比较，青光眼组患眼中心凹区、鼻侧、颞侧以及下方、上方黄斑区血流密度均降低，差异均有统计学意义（P0.01）。与对照组比较，青光眼组患者外周血总胆固醇（total cholesterol，TC）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平均升高，而甘油三酯（triglyceride，TG）水平随病情进展而降低，差异均有统计学意义（P0.05）。Spearman相关性分析结果显示，青光眼组患眼中心凹区、鼻侧、颞侧以及下方、上方黄斑视网膜血流密度与TC、TG、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、ApoB呈负相关（P0.05）；分层分析显示，早中期青光眼患眼仅中心凹区、颞侧及上方视网膜血流密度与TC、ApoB、TG或LDL呈负相关（P0.05），随病程进展，鼻侧、下方等更多黄斑周围区域血流密度也与上述血脂指标呈负相关（P0.05）。 结论 青光眼患者黄斑中心凹区、鼻侧、颞侧以及下方、上方黄斑区视网膜血流密度与TC、TG、LDL、ApoB呈负相关。

Abstract

Objective To investigate the correlation between macular retinal vessel density and peripheral blood lipid levels in patients with primary open-angle glaucoma（POAG）. Methods A total of 68 patients（68 eyes） who were diagnosed with POAG in The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from March 2024 to August 2025 were enrolled as POAG group，and 68 patients（68 eyes） with simple age-related cataract，matched for age，sex，and body mass index，were enrolled as control group. Of all patients，there were 83 male patients（83 eyes） and 53 female patients（53 eyes），aged 35-87 years，with a median age of 59.0（54.5，66.5） years. Based on the mean deviation of visual field，the patients in the POAG group were further divided into early-to-moderate stage group with 20 patients and advanced stage group with 48 patients. Optical coherence tomography angiography（OCTA） was used to scan the 3 mm × 3 mm area in the macular region and measure the vessel density of the superficial vascular plexus in the central fovea and the superior，inferior，nasal，and temporal quadrants. An automatic biochemical analyzer was used to measure peripheral blood lipid levels. The POAG group and the control group were assessed and compared in terms of the changes in macular retinal vessel density and their correlation with peripheral blood lipid levels. Results Compared with the control group，the POAG group had significant reductions in vessel density in the central fovea and the nasal，temporal，inferior，and superior quadrants of the macular region（all P0.01）. Compared with the control group，the POAG group had significant increases in the levels of total cholesterol（TC） and apolipoprotein B（Apo B） in peripheral blood，while the level of triglyceride（TG） decreased with disease progression（all P0.05）. The Spearman correlation analysis showed that in the POAG group，vessel density in the central fovea and the nasal，temporal，inferior，and superior quadrants of the macular region was negatively correlated with TC，TG，low-density lipoprotein（LDL），and Apo B（P0.05），and further stratification analysis showed that in the early-to-moderate stage group，only the vessel density in the central fovea and the temporal and superior quadrants of the macular region was negatively correlated with TC，Apo B，TG，and LDL（P0.05），while with the increase in disease severity，the vessel density in the nasal and inferior quadrants and other perimacular regions was also negatively correlated with the above blood lipid parameters（P0.05）. Conclusion In patients with POAG，macular retinal vessel density in the central fovea and the nasal，temporal，inferior，and superior quadrants of the macular region is negatively correlated with TC，TG，LDL，and Apo B.

Graphical abstract

关键词

原发性开角型青光眼 / 视网膜血流密度 / 外周血脂水平

Key words

primary open-angle glaucoma / retinal vessel density / peripheral blood lipid levels

青光眼是一组以视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）丢失、特征性视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病,是主要的致盲性眼病之一，因此早期诊断、治疗具有重要意义^[1-2]。原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）作为常见青光眼类型，RGCs损伤机制包括机械压力^[3]、谷氨酸兴奋性毒性^[4]、血管功能障碍^[5]、线粒体功能障碍^[6]、神经免疫炎症^[7]等，其中血管微循环障碍起重要作用^[8-9]。光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）能评估视网膜微血管状态，为青光眼血管致病机制研究提供支持。近年来，代谢因素亦逐渐受到关注，既往研究提示血脂代谢异常可能增加青光眼风险^[10-11]，但目前关于青光眼与脂质代谢相关的临床及基础研究还较为匮乏。因此，本研究采用OCTA测量青光眼患者的黄斑区视网膜血流密度，初步探讨其与外周血脂质水平的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用病例对照研究，纳入2024年3月至2025年8月在重庆医科大学附属第一医院确诊为POAG的患者68例（68眼）作为POAG组，纳入同期年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）相匹配的年龄相关性白内障患者68例（68眼）作为对照组。POAG组中男40例（40眼），女28例（28眼）；年龄35~87岁，中位[59.5（54.5，68.5）]岁；平均BMI为[22.52（22.20，23.18）] kg/m²。对照组中男43例（43眼），女25例（25眼）；年龄45~77岁，中位年龄58.5（54.5，65.0）岁；BMI为[22.83（22.24，23.28）] kg/m²。2个组间性别构成、年龄和BMI比较差异均无统计学意义（χ²=0.278，P=0.725；Z=-0.481，P=0.630；Z=-1.177，P=0.239）。POAG组眼压为[27.0（23.0，28.0）] mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），高于对照组的[16.0（15.0，18.5）] mmHg，差异有统计学意义（Z=-8.625，P0.001）。POAG组视野平均缺损 （mean defect of visual field，MD）为[-22.14（-29.86，-10.60）] dB，由于对照组受试者为年龄相关性白内障患者，未行视野检查，故不作讨论。POAG组纳入标准：①年龄18岁；②符合POAG诊断标准，即24 h眼压峰值21 mmHg，眼底存在青光眼特征[如视盘结构与视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）异常]和/或视野存在相应的青光眼性缺损，前房角开放^[12]；③除年龄相关性白内障外，无其他眼部疾病。对照组纳入标准：①年龄45岁；②单纯年龄相关性白内障，无其他眼部疾病；③眼压21 mmHg。排除标准：①既往有眼科手术史；②合并重要系统性疾病，例如高血压、糖尿病、冠心病、肝肾功能受损、血脂异常、急性感染或恶性肿瘤等；③POAG组存在其他引起眼压升高的因素。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，方案已获重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准（批准号：2024-098-02）。所有受试者均签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 眼部检查

采用CT-1型非接触式眼压计（美国爱尔康公司）测量眼压；采用24-2 SITA型Humphrey视野分析仪（德国卡尔蔡司）检查视野。检查前在暗室中适应约10 min，于瞳孔自然状态下检查。根据屈光状态进行矫正。背景光亮度10 cd/m²，白色视标，刺激时间0.1~0.2 s；检测点数76个。可靠视野报告需满足：固视丢失率20%，假阳性率及假阴性率均15%。根据可靠视野报告计算视野平均缺损值。视野平均缺损值-12、-6~-12 dB、-6 dB分别定义为青光眼晚期、中期、早期^[13]，并据此将青光眼组再分为晚期组（48例）和早中期组（20例）。

1.2.2 外周血脂质水平检测

受试者空腹12 h后，采集外周血以检测脂质水平，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]。所有血生化指标检测均在重庆医科大学附属第一医院检验科完成。TC、TG、HDL、LDL、ApoA1、ApoB、Lp（a）指标采用全自动生化分析仪（7600，日本日立公司）检测。检测仪器每日进行室内质控检测，国家卫生健康委临床检验中心、重庆市临床检验中心每年进行2次室间质量评价。

1.2.3 OCTA检查

采用卡尔蔡司（德国）科技有限公司CIRRUS™ 5000扫频源OCTA，对受检眼黄斑进行栅格式扫描。设备参数：中心波长840 nm、A扫速率68 kHz、光谱带宽45 nm；扫描窗口3 mm×3 mm；图像矩阵512×128像素。系统以黄斑中央凹为中心的直径3 mm区域内，按同心圆模型自动分区：内圈为直径1 mm的中央凹区，外环为1~3 mm的旁中央凹区。借助设备配套软件（版本 v1.32.9），于上述3 mm区域中分别在上、下、鼻、颞4个象限测定视网膜浅层毛细血管丛（superficial vascular plexus，SVP）的血流密度。测量由1名丰富经验的医师操作完成。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率检验。计量资料采用Shapiro-Wilk检验正态性。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，2个组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）[M_d （P₂₅，P₇₅）]表示，2个组间差异比较采用Mann-Whitney U检验。采用Spearman相关性分析评估各外周血脂水平与POAG患者视网膜血流密度的相关性。检验水准α=0.05。

2 结果

与对照组相比，青光眼组患眼中心凹区、鼻侧、颞侧、下方及上方视网膜血流密度均降低，差异均有统计学意义（P0.01）（表1）。

与对照组相比，青光眼组患者外周血TC、ApoB水平均升高，随病情进展，外周血TG水平降低，差异均有统计学意义（P0.05）（表2、表3）。

Spearman相关性分析结果显示，青光眼患眼黄斑中心凹区、鼻侧、颞侧以及下方、上方SVP血流密度与外周血TC、ApoB、TG、LDL呈负相关（P0.05）（表4，图1）。早中期青光眼患眼仅有黄斑中心凹区、颞侧以及上方SVP血流密度与外周血TC、ApoB、TG或LDL呈负相关（P0.05），随着病情进展，黄斑区周围更多区域包括鼻侧以及下方SVP血流密度与外周血TC、ApoB、TG或LDL呈负相关（P0.05）（表5）。

3 讨论

青光眼病因复杂，涉及血管因素、遗传因素、机械压力、免疫损伤等，其中血管改变起着重要作用。研究认为，眼部灌注下降是重要始动环节，这是由于血流减少使视神经对眼压耐受降低，引发细胞凋亡与RNFL厚度变薄等损害^[14]。然而仅依靠单一指标诊断与评估准确性不足，需拓展可测参数。基于此，本研究分析黄斑区视网膜血流密度与外周血脂质的相关性，以期为病因探讨与临床防治提供依据。

OCTA可生成三维血流图并实现精确定量，与传统造影相比具有无创、分辨率高、扫描迅速等优势^[15]。研究发现，在青光眼诊断中，视盘血流密度的敏感度与特异性均90%^[16]。文献报道，原发性急性闭角型青光眼的视盘周围血流密度低于健康人，而与原发性开角型青光眼相比毛细血管血流密度差异无统计学意义^[17]，与贾飞等^[18]、林娜等^[19]研究结果一致。尽管上述2种类型青光眼发病机制不完全一致，但与健康者相比，其平均毛细血管血流密度下降幅度相近。本研究结果显示，青光眼组黄斑中心凹区、鼻侧、颞侧、下方、上方视网膜SVP血流密度均较对照组降低，上述发现提示POAG存在以黄斑浅层微循环灌注下降为特征的血管表型。基于OCTA的定量优势，视网膜血流密度可作为评估青光眼血管相关损害的客观参考指标之一，维持视网膜供血对保护视功能具有重要意义。

青光眼受多种因素影响，其中高眼压是关键危险因素。然而部分患者在眼压控制良好时仍持续进展，近年来研究表明免疫及代谢因素可能参与其发生发展^[20]，其中脂质代谢异常与青光眼的发展密切相关^[10，21]。本研究首次系统报道不同严重程度POAG与外周血脂之间的关系。结果显示，青光眼组患者TC、ApoB均较对照组高，且随病情进展，TG水平呈下降趋势。表面上，这一结果似乎与“血脂越高，青光眼风险越大”的传统观点不符。但值得注意的是，既往研究显示^[22]，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、TC与TG升高总体与青光眼风险降低相关，且TG与青光眼呈非线性U形关系，并且分层分析提示，该关联主要见于≥55岁人群，而TG与青光眼的负相关主要见于男性。本研究中，≥55岁者占比超过75%，男性近60%，与上述年龄和性别分层特征高度吻合。因此，本研究中“重度青光眼患者TG水平更低”的现象，很可能处于U形曲线的“低TG端”，提示过低的TG水平并非有益，反而可能与更严重的青光眼表型相关。综上，血脂与青光眼之间并非简单的线性正相关，而是受到年龄和性别影响的非线性关联。临床实践中应强调TG的“适度区间”管理，避免将“TG越低越好”作为单一目标；在评估血脂与青光眼的关系时，还需综合考虑年龄、性别及降脂治疗等因素。

本研究首次报道，青光眼患者外周血脂与黄斑区SVP血流密度之间存在广泛且稳定的联系。相关性分析结果显示，青光眼患眼黄斑中心凹及鼻侧、颞侧、上方、下方SVP血流密度与外周血TC、TG、LDL、ApoB呈负相关。严重程度分层分析进一步揭示：不同严重程度POAG中，血脂改变所引起的视网膜血流受累模式存在差异——早中期主要表现为黄斑中心凹、颞侧、上方的负相关，而至晚期相关区域扩展至鼻侧与下方，这提示随病情进展，全身脂质代谢异常对局部微循环的影响从“局灶”走向“弥漫”，创新性揭示了血脂-血流关联模式随POAG严重程度演变的动态规律。血脂升高，一方面损害血管内皮功能，导致微血管管腔狭窄及灌注下降；另一方面，诱导小梁网脂质沉积，引发慢性炎症、纤维化和细胞外基质重塑^[23]，阻碍房水外流，升高眼压，而高眼压压迫视神经纤维，造成局部缺血与RNFL变薄。即便眼压与低灌注得到控制，缺血-再灌注过程仍可触发炎症与氧化应激，加重视网膜与血管损害，进一步降低视网膜血流密度，最终导致视盘RNFL持续变薄^[24-25]。上述机制揭示了全身脂质代谢异常与眼压和局部微循环损伤的有机关联，也为部分患者即使眼压控制良好仍出现病情恶化提供研究思路。因此，在青光眼患者手术或药物控制眼压后，亦应联合评估与干预血脂，关注不同分期患者的黄斑毛细血管血流变化，以期实现分层防治与个体化管理。

本研究仍存在以下局限。首先，样本量较小，统计效能有限，结果的代表性与外推性受限。研究对象均来自同一地区，人群特征较为集中，可能影响结论的普适性。第二，研究未考虑降脂治疗、饮食习惯及基因差异，而这些因素可能影响血脂水平和局部视网膜血流调节。第三，本研究基于临床观察数据，缺乏细胞或动物层面的机制研究，无法直接阐明血脂异常影响视网膜微循环及青光眼发生发展的生物学机制。尽管如此，本研究仍为探索青光眼血管微循环障碍与脂质代谢异常的关联提供了重要的基础性证据。未来研究应进一步扩大样本量，并结合更加系统的细胞或动物模型研究，深入探讨脂质代谢异常在青光眼血管损伤中的具体分子机制。此外，结合多模态影像技术、代谢组学及遗传学分析等方法，将有助于更全面地揭示该过程的分子机制。

综上所述，本研究首次发现POAG患者外周血脂质代谢与视网膜微循环之间存在密切且动态演变的关联：第一，POAG患者的外周血脂水平呈特征性变化，TC及ApoB水平高于对照组，而TG水平则随病情进展呈下降趋势；第二，黄斑区SVP血流密度与外周血TC、TG、LDL及ApoB呈广泛稳定的负相关，提示血脂代谢异常可能与视网膜微循环损伤密切相关；第三，血脂异常与视网膜血流受累区域的相关模式会随POAG进展呈阶段性演变：在早中期主要累及中心凹及颞上区域，而在晚期扩展至鼻侧及下方区域。这些发现为构建从全身脂质代谢到眼底微循环的整合视角奠定了基础，为除眼压控制外，探索通过代谢干预改善视网膜灌注、延缓青光眼进展提供了重要的临床依据和研究方向。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82471064)

重庆市自然科学基金资助项目(CSTB2024NSCQ-KJFZMSX0073)

重庆市科技创新重大研发资助项目(CSTB2025TIAD-)

重庆市科技创新重大研发资助项目(STX0008)