世界范围内，食管恶性肿瘤仍是威胁人类生命健康的重大疾病，其发病率和死亡率约占全部恶性肿瘤的第8位和第6位
[1]。食管肉瘤是其中一种罕见组织学亚型，约占所有食管恶性肿瘤的0.2%
[2-3]。尽管罕见，食管肉瘤仍可根据其是否含有上皮成分分为以单相型为主的纯肉瘤，如食管平滑肌肉瘤、食管尤文肉瘤、食管横纹肌肉瘤和食管骨肉瘤；以及以双相型为主的混合型肉瘤，如食管滑膜肉瘤和食管肉瘤样癌。
自19世纪末以来，多种食管肉瘤亚型相继被报道：1894年，Wolfensberger R
[4]首次报道了食管横纹肌肉瘤；1902年，Howard WT
[5]报道了首例食管平滑肌肉瘤；1976年，Yaghmai I和Ghahremani GG
[6]报道了首例食管软骨肉瘤；1982年，McIntyre M等
[7]报道了首例食管骨肉瘤，1983年，Palmer BV等
[8]首次报道了食管滑膜肉瘤；2002年，Maesawa C等
[9]则首次报道了食管尤文肉瘤。
在上述各亚型中，食管肉瘤样癌及食管平滑肌肉瘤较为常见，除个案报道外，偶见样本量不一的队列研究
[3]。例如2015年，Wu GX等
[3]对SEER数据库中1973年至2011年间登记的63 726例食管恶性肿瘤患者进行了分析，发现178例（0.3%）食管肉瘤患者，其中食管肉瘤样癌与食管平滑肌肉瘤分别占全部食管肉瘤病例的32%和27%。生存分析发现，食管肉瘤和食管癌患者术后的总生存期无显著差异。但该结果可能存在一定偏倚，其原因在于食管肉瘤的不同组织学亚型预后差异较大，将其合并分析可能使某些组织学亚型的预后被低估，而另一些被高估。此外，不同组织学类型的食管肉瘤在生物学行为及恶性程度上存在差异，其临床诊疗策略亦可能有所不同。
基于此，本文对食管滑膜肉瘤、食管横纹肌肉瘤、食管软骨肉瘤及食管尤文肉瘤等更为罕见的食管肉瘤亚型进行文献回顾，以期为临床提供参考。
1 食管滑膜肉瘤
消化系统滑膜肉瘤极为罕见。自1983年Palmer BV等
[8]首次报道1例食管滑膜肉瘤以来，截至目前约有17例相关病例报告
[10-25]。关于其组织起源，目前尚无定论，因正常食管黏膜几乎不存在滑膜组织。Jernstrom P
[26]曾提出，滑膜样细胞可能由结缔组织中的滑膜母细胞分化而来，而Cadman NL等
[27]则认为其可能起源于未分化的间充质细胞，或由异位滑膜组织偶然发育形成的滑囊发育而来。
在组织学上，食管滑膜肉瘤被分为3种亚型：单相型、双相型和低分化型。单相型完全由梭形细胞构成，双相型同时含有梭形细胞和上皮成分，而低分化型则以圆形或短梭形细胞为主。20世纪90年代以前，滑膜肉瘤的诊断依赖于免疫组化和电镜观察，前者包括vimentin、BCL-2以及神经外胚层抗原CD56、CD57和CD99等标志物；后者则常表现为上皮样细胞和伸长的间质细胞之间被一层清晰的电子致密基底膜分隔的特征性形态。1986年，荧光原位杂交（FISH）技术被应用于检测染色体易位t（X；18）（p11.2；q11.2），逐渐成为滑膜肉瘤诊断的金标准
[28]。2000年，Billings SD等
[16]首次在食管滑膜肉瘤中检测到这一易位，此后报道的病例几乎均接受了此项检测。
食管滑膜肉瘤多呈内生型生长，相较于食管上皮恶性肿瘤，患者可能在更早阶段出现吞咽困难。从理论上讲，其预后不应劣于食管上皮恶性肿瘤。目前该病的治疗策略尚无共识。手术方面，部分学者主张实施范围较大的食管癌根治术
[10，12，15，17，19-20，22，24]；另一些学者则因肿瘤常呈带蒂状内生性生长，推荐创伤较小的食管切开肿物切除术
[11，13-14，23]。2024年，Schultz LW等
[25]甚至报道了1例经内镜下切除的食管滑膜肉瘤（术中冰冻病理检查提示切缘阴性，但因瘤体过大，术者未将其取出，而将其直接推入胃中自行消化），术后11个月患者仍无瘤生存。放疗可作为局部治疗手段，但在既往病例中多作为术后辅助治疗。全身治疗方面，由于该病发病率极低，目前尚无统一方案，多参考软组织肉瘤或四肢滑膜肉瘤的治疗经验。既往报道中，长春新碱、环磷酰胺及多柔比星等药物均显示出一定疗效
[13，21-22]。此外，基于1项纳入30例滑膜肉瘤在内的大型III期临床试验结果，帕唑帕尼已被FDA批准用于蒽环类药物化疗耐药后的晚期或转移性滑膜肉瘤的治疗
[29]。近年来，随着对滑膜肉瘤肿瘤抗原表达及其相关分子机制的深入理解，已发现了多个潜在的治疗靶点，例如纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）、黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）以及黑色素瘤抗原A4（MAGE-A4）。针对这些靶点的过继性细胞转移疗法正在开展临床试验，有望进一步改善滑膜肉瘤的全身治疗现状
[30]。
关于食管滑膜肉瘤的预后，目前已报道的17例患者随访时间为2个月至195个月，除2例分别于术后2年和术后42个月死亡，以及1例未报告生存情况者外，其余患者在文献撰写时均存活。总体而言，食管滑膜肉瘤是食管肉瘤中预后较好的亚型，无论采用范围较大的食管癌根治术还是创伤更小的食管切开肿物切除术，患者均可能获得与食管上皮恶性肿瘤相当的生存结局。
表1汇总了既往文献报道的17例食管滑膜肉瘤病例的基本信息。
2 食管横纹肌肉瘤
食管横纹肌肉瘤是一种原发于食管的罕见肉瘤亚型，自1894年Wolfensberger R
[4]首次报道以来，截至目前文献中报道约20例
[31-37]。该病多见于食管胸中段和胸下段，这一分布特点增加了其组织起源的争议，因为从解剖结构来看，横纹肌仅存在于食管胸上段和胸中段。目前较为广泛接受的观点是，食管下段的原始未分化间充质细胞可能为其组织来源
[32]。
该病的病理诊断主要依赖于显微镜下观察到肿瘤细胞胞质内出现的典型横纹结构。在光镜时代，由于慢性黏膜溃疡底部中的反应性成纤维细胞或肌成纤维细胞形态与之相似，诊断常面临挑战，尤其在小活检标本中。随着电镜和免疫组化技术的发展，有观点认为横纹结构的存在并非诊断的必要条件，而myogenin、myosin及desmin等标志物的阳性染色则具有较高的诊断特异性
[31]。根据2020年WHO软组织肿瘤分类，横纹肌肉瘤可分为4种亚型：胚胎型、腺泡状、多形性和梭形细胞/硬化型
[38]。不同亚型之间预后差异显著。最新数据显示，多形性和腺泡状的预后最差，5年总生存率分别为26.6%和28.9%；而胚胎型预后最佳，5年总生存率达73.9%
[39-40]。既往报道的食管原发性横纹肌肉瘤多为多形性亚型，预后较差，汇总现有生存数据报道的病例报告，多数患者生存时间不超过1年
[31-37]。
由于该病极为罕见，目前尚无统一的治疗推荐。药物治疗主要参考软组织横纹肌肉瘤的经验，常用药物包括多柔比星、异环磷酰胺及长春新碱。近年来，免疫治疗和纳米医学的进展不仅为难治性或复发性患者带来改善预后的希望，还有望降低当前全身治疗伴随的严重毒性和长期副作用的发生风险
[41]。此外，对于PAX3：：FOXO1融合基因阳性的横纹肌肉瘤，尚有基于融合蛋白的免疫疗法、融合基因导向的RNA疗法和/或融合蛋白的降解剂在进一步探索中
[42]。放疗被认为可降低根治性手术后的复发风险，或在术前使肿瘤缩小，但对于可完全切除的肿瘤，一般不将其作为唯一的根治性治疗手段。手术方面，食管横纹肌肉瘤的切除方式仍与食管鳞癌或腺癌类似，常采用颈胸腹三切口或胸腹两切口食管癌根治术。近年来，有学者提出可借鉴骨科及软组织肉瘤的治疗经验，对这类侵袭性较高的肿瘤实施“间室切除术”
[43]，即将肿瘤连同其所在的整个“解剖间室”一并切除，以实现最彻底的局部控制。从理论上讲，这一理念有望进一步延长患者术后生存期，但食管毗邻重要结构，其在食管手术中的实际应用面临较大挑战。虽然可考虑对邻近结构（如胸膜、心包或胸导管）进行部分切除作为迈向“间室切除术”的探索性尝试，但仍需在充分评估潜在风险与获益的前提下审慎实施。
近年来，免疫治疗在上皮性恶性肿瘤中取得显著疗效，其在肉瘤中的应用也逐渐受到关注。既往研究报道食管肉瘤样癌患者经免疫治疗后获得生存改善
[44]。然而，在食管横纹肌肉瘤中，目前尚缺乏免疫治疗相关的疗效证据。总体而言，由于缺乏成熟的管理框架，该病的诊治决策应在多学科团队指导下进行。事实上，2025年最新报告的病例在先后接受手术、化疗和放疗后获得26个月生存期，已初步显现多学科治疗的优势
[37]。有理由相信，免疫治疗的加入能进一步改善该类患者的生存结局。
表2汇总了既往发表文献中具备生存数据并可获取全文的食管横纹肌肉瘤病例报告的基本信息。
3 食管软骨肉瘤和骨肉瘤
食管软骨肉瘤和食管骨肉瘤是食管肉瘤中另2类罕见亚型。首例食管软骨肉瘤和食管骨肉瘤分别于1976年
[6]和1982年
[7]被报道。这2类肿瘤之所以罕见，可能与食管正常解剖学结构中缺乏软骨/骨形成基础有关。关于其组织起源，有观点认为可能源于食管内残留的气管支气管软骨发生恶性转化
[7]。其机制追溯至胚胎发育过程中，呼吸道与前肠分隔不全，导致部分气管支气管前体细胞残留于食管壁内；这些残留细胞随后可能形成软骨结节或软骨环，进而引发食管节段性狭窄。此种先天性发育异常可能与部分罕见食管肿瘤的发生存在关联，如骨软骨瘤、腺样囊性癌等。
食管软骨肉瘤与骨肉瘤的病理诊断主要依据镜下形态特征，可见恶性星形细胞及梭形细胞分布于发育良好的骨样或软骨样基质中；免疫组化染色可显示vimentin阳性
[46]。由于相关病例报告极为分散，目前治疗经验尚不充分。在已有报道中，多数患者因确诊时已存在全身转移或一般状况较差，仅能接受姑息性治疗，预后普遍不佳
[6-7，45-47]。目前仍缺乏关于手术疗效的系统性证据。而在全身治疗方面，虽然过去40年间相关探索取得的进展有限，但随着对其生物学特性的了解，目前已有一些基于免疫的靶向疗法处于临床研究阶段。这些治疗包括靶向骨肉瘤中常见过表达的细胞表面蛋白的单克隆抗体、抗体-药物偶联物和嵌合抗原受体T细胞，其结果的公布有望改变骨肉瘤的全身治疗现状
[48]。
表3汇总了既往文献中4例食管软骨肉瘤或骨肉瘤病例的基本信息。
4 食管尤文肉瘤
尤文肉瘤得名于1921年Ewing J
[49]所描述的“骨弥漫性内皮瘤”，后由Codman在美国外科医师学会骨肿瘤登记处将其正式命名为“尤文肉瘤”并沿用至今。后续研究表明，尤文肉瘤虽为仅次于骨肉瘤的第二大常见原发性恶性骨肿瘤，但其骨外原发极为罕见，消化道原发者更是罕见。2002年，Maesawa C等
[9]首次报道了食管尤文肉瘤，迄今全球仅见4例病例报告（其中1例未经基因检测证实）
[49-52]。
在组织形态学上，食管尤文肉瘤具有相对特征性的表现：肿瘤由形态单一的小圆细胞构成，细胞核小而深染，核仁不明显，胞质稀少，常伴广泛坏死区域。免疫组化方面，肿瘤细胞通常呈vimentin、CD99和FLI-1阳性
[53-54]。尽管上述标志物对尤文肉瘤具有较高敏感性，但其特异性有限，仅依靠组织病理学诊断仍存在一定难度。例如，Aagaard MT等
[55]曾对708例原发性胸段食管癌或贲门恶性肿瘤患者进行了组织学复核，其中28例最初诊断为未分化癌。经再次显微镜检查及免疫组化检测，发现2例（7%，2/28）实为非上皮性肿瘤，提示未分化癌中可能隐匿部分非上皮性恶性肿瘤，且cytokeratin染色在此类鉴别中具有重要价值。此外，Gu M等
[56]研究发现，在50例经分子或细胞遗传学证实的尤文肉瘤中，有10例（20%）呈cytokeratin免疫阳性。由此可见，既往仅依赖免疫组化诊断的病例中，可能存在部分尤文肉瘤被误诊或漏诊。
随着分子诊断技术的发展，尤文肉瘤的诊断金标准逐渐明确，即检测到特征性染色体易位t（11；22）（q24；q12）。该易位几乎均涉及EWS基因重排，形成EWS/FLI-1融合基因，并表达嵌合蛋白
[57-58]。在已报道的4例食管尤文肉瘤中，有3例通过FISH/反转录聚合酶链反应技术证实EWS基因重排。
目前食管尤文肉瘤尚无统一的治疗策略。在仅有的4例报告中，2例接受了根治性手术，其中1例在术后18个月死于肿瘤复发，另1例术后7个月仍存活。另有1例行单纯食管肿物切除术，术后接受辅助化疗（初始方案为长春新碱+多柔比星+环磷酰胺；后调整为异环磷酰胺+依托泊苷）及放疗（具体剂量不详），术后19个月仍无瘤生存。另有1例未行手术，仅接受化疗，其生存情况未报道。总体而言，食管尤文肉瘤预后较差，但结合现有有限病例经验，对于分期仍属可切除者，采取手术联合化疗及放疗的综合治疗策略，可能带来生存获益。此外，对于该病的全身治疗，目前已有一些新型的靶向药物展现出一定疗效。例如Zollner SK等
[59]曾报道使用EWS-FLI1蛋白的新型抑制剂YK-4-279，可在显著降低长春新碱剂量的同时保持等效细胞毒性；而Tap WD等
[60]则发现靶向IGF-1受体的单克隆抗体在晚期复发性尤文肉瘤家族肿瘤中表现出良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性。另一方面，尚有研究认为探索尤文肉瘤休眠细胞标志物将有助于监测复发及对复发进行早期干预
[61]。
表4汇总了既往文献报道的4例食管尤文肉瘤的基本信息。
5 小结
食管肉瘤是发生于食管的罕见恶性肿瘤。在该类疾病中，食管肉瘤样癌和食管平滑肌肉瘤因发病率相对更高而不在本文讨论范畴。与上述两类更为常见的食管肉瘤亚型相比，食管滑膜肉瘤、食管横纹肌肉瘤、食管骨肉瘤、食管软骨肉瘤和食管尤文肉瘤虽然发生频率极低，但其恶性生物学行为差异显著（
图1展示了食管罕见肉瘤不同亚型的诊断流程），临床特征与预后亦各不相同。在这4种食管罕见肉瘤中，食管滑膜肉瘤的恶性程度相对较低，在不影响预后的前提下，已有学者尝试采用创伤更小的局部切除策略，而免疫治疗的加入亦有望进一步改善其全身治疗效果。相较之下，食管骨肉瘤/软骨肉瘤、食管横纹肌肉瘤及食管尤文肉瘤预后较差，目前诊治经验极为有限，相关策略仍有待深入探索。在借鉴针对各自常见发生部位间叶源性肿瘤的系统性治疗研究成果的基础上，建立覆盖多中心的食管罕见肉瘤病例登记系统及生物样本库，将有助于积累数据、深化认识，为临床决策提供更有力的支持。
国家自然科学基金资助项目(22478441)
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