近视作为全球性公共卫生问题,其患病率逐年攀升,已对个体视觉健康、生活质量以及社会经济造成沉重负担
[1-2]。据世界卫生组织预测
[3],到2050年,将有47.58亿近视患者(占世界人口的49.8%)和9.38亿高度近视患者(占世界人口的9.8%)。在儿童青少年群体中,近视不仅影响学习与生活,还可能增加眼部并发症风险,如视网膜脱离、黄斑病变、青光眼、白内障等
[1,4],可能导致不可逆的视力损伤,甚至失明。因此,制定系统有效的近视防控策略迫在眉睫,本文旨在整合现有研究成果,为近视防控实践提供标准化、规范化的路径指引。
1 近视的定义、度数分类及发生发展机制
1.1 近视定义
人眼在调节放松状态下,平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜之前,称为近视,是屈光不正的一种类型。
1.2 近视度数分类
根据睫状肌麻痹散瞳验光后测得的屈光度,经等效球镜(spherical equivalent,SE)换算,将近视分为轻度、中度和高度近视3类(等效球镜度=球镜度+1/2柱镜度),其中轻度近视:-3.00 DSE≤-0.50 D;中度近视:-6.00 DSE≤-3.00 D;高度近视:SE≤-6.00 D。
1.3 近视的发生发展机制
目前认为近视的发生发展受遗传与环境因素共同作用。从遗传学角度,多项研究表明高度近视具有明显遗传倾向,特定基因突变如
LEPREL1、ZNF644等与近视易感性相关
[5-7]。环境因素方面,长时间近距离用眼(阅读、书写、使用电子设备等)、户外活动时间不足、照明条件不佳等均为近视发生发展的高危因素
[5-7]。视网膜周边离焦理论指出,当物像落在视网膜后方(即远视性离焦)时,眼球会代偿性延长以尝试将物像前移至视网膜上,从而诱发或加剧近视进展;而近视性离焦则可向大脑传递“减缓眼轴增长”的信号
[8]。此外,多巴胺(dopamine,DA)参与视网膜视觉信号传导,调控脉络膜及巩膜重塑,在眼球发育和近视发生发展的调控中发挥关键作用
[9]。
2 不同人群的近视干预策略
2.1 新生儿~幼儿(0~3岁)
从新生儿期开始应定期接受儿童眼保健及视力、眼底检查,6月龄时开始进行屈光筛查,早期发现儿童常见眼病、视力不良及远视储备不足
[10]。
2.2 儿童(3~6岁)
此阶段为视力发育关键期,重点在于早期筛查与用眼习惯培养。儿童应在3岁左右接受包括视力测试、散瞳验光、眼轴测量、眼底检查等在内的眼科检查,以便早期发现屈光异常
[11]。在日常生活中,应限制儿童单次连续用眼时长不超过20 min,鼓励每天参与户外活动至少2 h。同时,家长需监督孩子保持正确读写姿势,眼睛与书本距离约33 cm,胸口距桌沿一拳。
2.3 青少年(6~18岁)
随着学业压力增大,青少年近视防控难度增加。学校应确保教室采光符合国家标准,课桌椅高度适配学生身高。教育部门应合理安排课程与作业量,遵循“减负增效”原则。学生自身要养成良好用眼卫生习惯,每用眼30~40 min休息10~15 min,可采用远眺(6 m以外)或闭目养神方式缓解视疲劳。此外,定期眼部检查不可或缺,建议每半年至1年进行1次全面眼科检查,包括眼压测量、眼底检查等,及时发现近视及其他眼部问题
[4]。对于已经近视的青少年,配戴合适的矫正眼镜或角膜接触镜是基本措施,对于近视度数较高且近视进展较快者,可考虑角膜塑形镜(orthokeratology,OK镜)、硬性透气性角膜接触镜(rigid gas-permeable contact lenses,RGP)等特殊矫正方式,相关研究表明
[12],OK镜在控制青少年近视进展方面有显著效果,但需严格遵循适应证与配戴规范。对于部分病理性高度近视或特殊病例经专科评估后可考虑行后巩膜加固术。
3 近视干预方法
3.1 光学干预
3.1.1 框架眼镜
通过配戴凹透镜矫正近视性屈光不正,是最常见且基础的近视干预手段。镜片材质多样,如玻璃、树脂等,后者因重量轻、抗冲击性强等优点被广泛应用。根据患者年龄、屈光度、用眼需求等因素选择合适的镜架与镜片类型。
3.1.1.1 多区正向光学离焦镜片(defocus incorporated multiple segments,DIMS)
多项临床研究证实,框架眼镜能有效矫正近视屈光度,提高视力清晰度。然而,单纯配戴单光非球面设计框架眼镜对近视进展控制作用有限,尤其对于处于生长发育期的儿童青少年,并未显著降低近视进展速度
[13-14]。新开发的日常配戴DIMS镜片可显著延缓近视儿童的近视进展和眼轴伸长,并且镜片耐受性良好。DIMS镜片设计以直径为9 mm的中心光学区用于矫正近视屈光度,环形区域包括多个直径约为1 mm的附加+3.50 D的圆形微透镜区域,以形成周边近视离焦区域。王通等对周边离焦眼镜控制近视的效果进行了Meta分析,共纳入6篇文章,按照亚组可分为9项研究,其中8项研究是随机对照试验。分析结果显示,与单焦点框架眼镜(single vision lenses,SVLs)相比,周边离焦近视控制镜片能够有效延缓屈光度和眼轴长度的增长
[15]。
3.1.1.2 扩散光学技术镜片
扩散光学技术(diffusion optics technology,DOT)镜片是一种基于视网膜低对比度理论的近视防控技术,其核心原理是通过特殊光学设计降低视网膜对比度信号,从而延缓眼轴增长和近视发展
[16]。1项为期4年的多中心、随机对照、双盲试验,旨在比较2种DOT设计镜片与标准单光镜片在256名6~10岁北美儿童中的效果。该试验不仅证实了DOT镜片长期配戴的安全性和有效性,还证实配戴DOT镜片可显著减缓眼轴增长和近视进展
[17]。
3.1.2 角膜接触镜
角膜接触镜俗称隐形眼镜,是一种直接贴附在角膜表面,用于矫正视力或治疗眼部疾病的薄型光学镜片。与传统框架眼镜相比,它具有视野开阔、外观自然、运动方便等优势,但需严格遵循验配规范。
3.1.2.1 软性角膜接触镜
该镜片材质柔软亲水,配戴舒适度较高,适用于一般近视患者日常生活与学习场景,但透氧性相对较低,长期配戴易引发角膜缺氧、感染等问题。目前用于近视防控的主要镜片类型分为单焦点软性角膜接触镜(single-vision soft corneal contact lenses,SVSCLs)与周边离焦软性角膜接触镜(peripheral defocus soft contact lenses,PDSCLs)。杨洋等
[18]对2种软性角膜接触镜对青少年近视进展控制效果进行Meta分析,最终有4项研究纳入Meta分析,包括310例配戴PDSCLs和298例配戴SVSCLs的儿童;4项研究的随访时间为10~24个月,与使用SVSCLs相比,使用PDSCLs可延缓近视儿童的屈光度进展0.27 D,差异有统计学意义(
Z=7.780,
P0.05)。总体而言,与SVSCLs相比,PDSCLs可更有效地减缓近视的进展。
3.1.2.2 OK镜
角膜塑形镜是由一类高透氧性材料制作而成的硬性角膜接触镜,采用逆几何形态设计的镜片,同时兼具良好的湿润性、透气性和透光性。在夜间配戴过程中,通过机械性压迫和泪液液压等物理作用力将角膜中央区域压平,使角膜周边变陡,从而改变角膜的屈光力;同时经过角膜中央的光线能够汇聚在视网膜上形成清晰的物像,且大部分光线落在视网膜前,周边视网膜形成了近视型离焦,有效防止成像滞后刺激导致的眼轴延长,减缓眼轴的增长,控制近视
[19-21]。Cho P和Cheung SW
[22]开展了一项为期2年的随机临床试验,该试验旨在评估OK镜控制近视的有效性。2年后,OK镜组和对照组(单焦点框架眼镜)的平均眼轴伸长分别为(0.36±0.24) mm和(0.63±0.26) mm,OK镜组较单焦点框架眼镜组在眼轴增长方面平均减少43%。戴祖优等
[23]随访发现,配戴OK镜3年后停戴1个月时,等效球镜度为(-4.34±1.43) D,等效屈光度增幅为(0.49±0.68) D,平均每年增幅0.15 D,与戴镜前比较差异有统计学意义(
t=9.750,
P0.01)。大量临床研究均表明OK镜控制近视进展效果确切。
3.2 药物治疗
3.2.1 阿托品滴眼液
阿托品(atropine)为非选择性M胆碱受体拮抗剂,目前作为近视控制药物,主要通过阻断乙酰胆碱与M受体结合
[24],松弛睫状肌,抑制眼轴过度增长;另一种学说认为阿托品可能通过刺激多巴胺及一氧化氮释放,下调γ-氨基丁酸转运蛋白-1的表达,从而增加巩膜厚度,增加脉络膜血供,抑制近视进展
[25]。目前临床常用低浓度阿托品滴眼液(0.01%~0.10%)。多项试验表明,低浓度阿托品滴眼液使儿童近视的进展速度减缓了约50%
[26-27],且浓度越高,近视控制效果越佳,但部分患儿可能出现畏光、视近物模糊,停药后可逐渐恢复。朱勤等
[28]研究表明,在3年观察期内,0.05%浓度的阿托品可使眼轴进展率减缓69.6%,SE进展率减缓63%。姚晶磊等
[29]研究表明,联合使用离焦镜片和低浓度阿托品滴眼液对于近视控制效果更显著,可有效控制近视进展。罗妍等
[30]对0.01%阿托品滴眼液联合角膜塑形镜组与单独采用角膜塑形镜组进行为期1年的随访,联合组眼轴增长量(0.13±0.19) mm与对照组眼轴增长量(0.22±0.21) mm差异有统计学意义(
P0.01),0.01%阿托品联合角膜塑形镜可协同提升青少年的近视控制效果,并且具有良好的安全性。对于不同浓度阿托品滴眼液的选择,尚需综合患者年龄、近视度数、耐受性、不良反应等因素权衡利弊。
3.2.2 多巴胺类药物
鉴于户外活动增加多巴胺的分泌对近视防控的潜在益处,研究人员尝试开发多巴胺相关药物用于近视干预。目前部分动物实验显示多巴胺受体激动剂有望减缓眼轴增长,但人体临床试验仍处于初步阶段,其有效性与安全性有待进一步验证
[31-32]。
3.3 红光治疗
红光是一种波长为620~760 nm的长波可见光。近年来,重复低强度红光(repeated low-level red light,RLRL)疗法成为了一种新的近视控制措施。红光控制近视增长的机制是通过特定波长的红光照射视网膜,利用其生物效应减缓眼轴增长,从而达到延缓近视进展的目的。研究表明
[33],红光可能通过增强线粒体功能、改善脉络膜血液循环等机制发挥作用。一项为期12个月涉及264名8至13岁儿童的多中心随机临床试验表明,与单焦点框架眼镜相比,RLRL治疗能有效控制近视度数增长,且未观察到眼部功能和结构损伤
[34]。虽然目前绝大多数试验并未显示明显不良反应及眼部损伤,但是这并不表明该疗法绝对安全,必须进行长期的随访
[35]。
3.4 行为与生活方式干预
3.4.1 增加户外活动时间
户外活动或户外玩耍对近视的预防及控制通常与暴露在明亮的阳光下有关,有研究提出,多巴胺在强光下由视网膜释放,而多巴胺释放增加会抑制眼轴伸长
[36-37]。研究表明
[38],每天2 h的户外活动,对近视患者的眼轴增长有明显抑制作用。另一项研究表明,青少年每天增加76 min的户外活动,近视的风险可降低50%
[39]。
实施建议:学校与家庭应协同合作,保证儿童青少年每日充足户外活动时间(2 h)。学校可增加体育课时长、课间操时间及课外体育活动项目;家长在周末与假期安排亲子户外活动,如郊游、登山等。
3.4.2 改善用眼习惯
保持正确读写姿势是近视防控的基础环节
[10]。教育部门应强化对学生坐姿、握笔姿势的指导与监督;家长需时刻提醒孩子读书写字时做到“三个一”(眼睛离书本一尺远、胸口离桌子一拳远、手指离笔尖一寸远)。
用眼时间管理:遵循“20-20-20”法则,即每用眼20 min向20英尺(约6 m)外眺望20 s以上,缓解视疲劳。同时,限制电子屏幕产品连续使用时间,儿童青少年非学习目的使用电子屏幕产品单次不宜超过20 min,每天累计不宜超过1 h。
3.4.3 饮食营养均衡
关键营养素摄入:富含维生素A、C、D、E、叶黄素、锌等营养素的食物对眼部健康有益
[40]。
膳食结构优化:倡导均衡饮食,避免挑食偏食。学校食堂与家庭餐桌应合理搭配菜品,确保孩子摄入多样化食物,满足眼部及全身营养需求。
3.5 手术干预
3.5.1 后巩膜加固术
刘亚妮等
[41]对接受改良的后巩膜加固术治疗的高度近视患者进行随访研究,发现患者近视度数及眼轴长度稳定,且未出现远期手术并发症,说明该手术方式安全有效。另外有学者开展了后巩膜加固术治疗青少年病理性近视的临床观察,评估其对病理性近视青少年的作用效果,发现后巩膜加固术组在减少眼轴长度增长、减缓近视屈光度方面均有明显优势
[42]。
3.5.2 近视矫正手术
近视矫正手术主要适用于18岁及以上、屈光度稳定的近视人群,需要严格按照手术的适应证和禁忌证进行检查和实施。目前在临床上主要方法有激光角膜屈光手术和有晶状体眼人工晶状体植入术。手术只是矫正屈光度,并未从根本上治疗近视,术后仍然需要定期检查眼底等
[10,43]。
4 高度近视基因干预与精准医疗应用
早发性近视和病理性近视具有显著的遗传异质性,遗传因素为其核心致病机制
[44]。随着基因组学与分子生物学技术的发展,基因检测、基因治疗、靶向药物研发等精准医疗技术为高度近视的早期筛查、风险预测、靶向干预提供了新路径,成为近视防控的重要发展方向。
4.1 高度近视关键致病基因及分子机制
高度近视为多基因、多通路共同参与的遗传性疾病
[45-46],已发现多个具有明确致病机制的关键易感基因,涉及脉络膜血管发育、内质网蛋白转运、免疫代谢调节、线粒体功能、视网膜信号传导、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)重塑等生物学过程,核心基因及机制如
表1所示。
4.2 高度近视基因检测技术及临床应用
基因检测是高度近视精准诊断、风险分层、遗传咨询的重要手段,检测技术已从第二代测序(next-generation sequencing,NGS)向第三代测序(third-generation sequencing,TGS)演进,多基因风险评分(polygenic risk score,PRS)为近视的风险预测提供综合评估工具,不同技术的特点及临床应用规范如下:
4.2.1 NGS
其临床主流应用为全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)和靶向基因面板(Panel);核心优势:可有效捕获编码区的单核苷酸变异(single nucleotide variations,SNVs)和小片段插入缺失(Indels),检测成本相对较低,适用于临床初筛;局限性:测序读长较短(通常150 bp),依赖聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增,对大片段结构变异(structural variations,SVs)、拷贝数变异(copy number variations,CNVs)、高GC含量区域及高度重复序列的检测存在盲区,易出现比对偏差或覆盖率不足;临床应用:适用于高度近视患者的初筛,为临床明确单基因致病原因提供依据
[55]。
4.2.2 TGS
以Pacific Biosciences(PacBio,SMRT 测序)和Oxford Nanopore Technologies(ONT,纳米孔测序)为代表,是高度近视疑难病例诊断的关键技术,核心优势:超长读长(10~100 kb)、单分子测序,无需PCR扩增,可精准检测结构变异,提高遗传性眼病中结构变异检出能力;用于眼遗传病复杂区域检测时,可完整跨越RPGR ORF15等复杂重复区域,纠正漏诊、误诊病例;可直接鉴定基因深部内含子、启动子区域的致病位点;实现分子水平单倍型定相,区分常染色体隐性遗传中致病的复合杂合突变与无致病性的双重杂合子状态;Nanopore技术可直接检测DNA甲基化修饰,无需亚硫酸氢盐处理;临床应用:适用于第二代测序检测阴性的疑难高度近视家系,为复杂变异导致的高度近视提供明确诊断依据,同时为表观遗传调控在近视发生中的作用研究提供技术支持
[56-58]。
4.2.3 PRS
通过汇总基因组中多个遗传变异的效应并按效应大小加权,评估个体罹患高度近视的遗传易感性,核心优势:最新模型结合了父母近视情况、户外活动时间、教育强度等非遗传因素,显著提高了对儿童近视发病及高度近视进展的预测准确性;临床应用:作为筛选高风险儿童并进行早期干预的分层工具,为近视前期的精准防控提供依据,已应用于阿托品治疗等临床试验,后续将逐步推进临床常规应用与普及
[59-61]。
4.2.4 基因检测临床指征
小于10岁的早发性高度近视患儿、极端高度近视(SE≤-10.00 D)患者、病理性近视患者;伴有全身特征的高度近视患儿(如合并听力损失、心血管异常、骨骼畸形等);有高度近视家族史,尤其是直系亲属合并近视性黄斑病变、视网膜脱离等并发症者;屈光度快速进展(每年≥1.0 D),经常规干预后效果不佳的青少年患者。
遗传检测后管理:若检测发现
COL2A1(Stickler综合征)、
FBN1(马凡综合征)等与综合征型高度近视相关的基因突变,需立即启动眼科、心血管科、耳鼻喉科等多学科会诊,监测视网膜脱离、听力损失、心血管异常等并发症风险
[59,62]。
4.3 高度近视精准干预技术及应用前景
基于高度近视遗传机制的深入解析,靶向分子通路的药物研发、基因治疗及遗传学阻断技术逐步发展,为高度近视的精准干预提供了新方向,相关技术的研发进展及临床应用规范如下:
4.3.1 靶向遗传通路的精准药物研发
传统低浓度阿托品治疗存在无应答现象,基于NFE2L3/缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)、内质网应激、视网膜信号传导等核心致病通路的非抗胆碱能药物研发,成为高度近视精准干预的核心方向,候选药物已进入临床前或临床应用阶段,具体见
表2。
4.3.2 单基因高度近视的基因治疗
针对RPGR、ARR3、COL2A1等明确单基因突变导致的高度近视,基因治疗为潜在的干预策略,现阶段以腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)载体递送和基因编辑技术为研发核心,相关技术已取得重要突破:
AAV载体递送技术:开发新型AAV衣壳(如AAVv128),可通过玻璃体腔注射穿透内界膜转导光感受器,避免了高风险的视网膜下注射手术;作为眼内基因递送技术参考,为视网膜信号传导相关基因突变导致的高度近视提供了新的更安全的给药方式
[65]。
基因编辑技术:针对
COL2A1等具有显性负效应的突变,利用CRISPR/Cas9、碱基编辑技术在基因组水平修复突变或特异性敲除突变等位基因,为细胞外基质相关基因突变导致的高度近视提供干预路径,目前处于临床前研究阶段
[66]。
临床参考:针对
RPE65相关视网膜遗传病的基因疗法(Luxturna)已成功应用于临床
[67],为高度近视相关视网膜病变的基因治疗奠定了技术基础,未来将逐步推进高度近视基因治疗的临床试验及转化应用。
4.3.3 遗传性高度近视的遗传学阻断
针对携带
COL2A1等严重致病突变、有高度近视家族史的家庭,植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing,PGT)技术已成功应用于临床,可通过对胚胎阶段的遗传物质进行检测,筛选无致病突变的胚胎进行植入,从源头上阻断高度近视致病基因的垂直传递,为遗传性高度近视的一级预防提供了精准手段
[68]。临床规范要求:需由遗传咨询医师和生殖科医师联合评估,严格遵循生殖医学相关规范实施
[69]。
4.4 高度近视精准医疗临床管理原则
多学科协作:高度近视的基因检测、精准干预需建立眼科、医学遗传学、药学、生殖医学等多学科协作团队,为患者提供基因诊断、遗传咨询、靶向干预、并发症监测的全流程管理。
个体化干预:结合基因检测结果、患者年龄、近视类型、屈光状态及环境因素,制定个体化干预方案,如对巩膜缺氧通路相关基因突变的患者,优先选用抗缺氧药物或红光治疗;对单基因突变导致的遗传性高度近视患者,适时将其纳入基因治疗临床试验。
长期随访监测:对基因检测阳性的高度近视患者,建立长期随访档案,定期行眼轴测量、屈光度检查、眼底检查、脉络膜血流检查等,监测近视进展及并发症发生风险;对接受基因相关药物或基因相关干预的患者,同时监测干预效果及安全性。
遗传咨询普及:为高度近视患者及家属提供规范的遗传咨询,明确遗传模式、子代患病风险,指导基因检测及遗传学阻断技术的合理应用,提升患者及家属对遗传性高度近视的认知水平
[10,59,61]。
5 结论与展望
近视防控需分人群施策:儿童早期筛查与行为干预,青少年多模式联合防控,成年人防并发症,高度近视患者个体化诊疗。
常规干预以户外活动、改善用眼习惯为核心,离焦产品、OK镜、低浓度阿托品是儿童青少年近视控制一线手段,RLRL是近年发展较快的控制手段之一,后巩膜加固术可减缓病理性高度近视的眼轴进展。组学研究揭示高度近视是多机制遗传性疾病,第三代测序技术提升确诊率,助力精准医疗研发。
未来近视诊疗将向个体化、精准化发展:通过PRS和基因检测筛查高危人群,探索依据分子病因选择潜在靶向药物或基因疗法。跨学科协作与公共卫生科普是控制近视、降低致盲风险的关键,前沿技术的临床转化将推动近视诊疗进入精准医疗时代。
重庆市技术创新与应用发展专项重点资助项目(CSTB2022TIAD-KPX0149)