类淋巴系统磁共振成像技术在脑小血管病中的研究进展

Research advances in magnetic resonance imaging of the glymphatic system in cerebral small vessel disease

摘要

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是临床常见的一种脑血管疾病，与卒中、认知下降及步态异常相关。CSVD起病隐匿，临床表现多样，探索其病理机制及早期诊断方法为研究关键。类淋巴系统（glymphatic system，GS）是近年新发现的脑内废物清除通路，通过促进脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和组织间液（interstitial fluid，ISF）的交换维持中枢神经系统（central nervous system，CNS）液体稳态及生理功能。近期研究揭示GS功能障碍可能是CSVD的重要病理机制，与其临床表现及疾病进展密切相关。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术以其多功能和多参数成像的优势，为GS结构显示和功能评估提供了有效途径。本文将综述MRI技术在评估GS功能方面的应用，并探讨其在CSVD中的研究进展，以便进一步理解GS在CSVD疾病进程中的作用，并为CSVD早期诊断及预后评估提供新的影像学方案。

Abstract

Cerebral small vessel disease（CSVD） is a common cerebrovascular disease associated with stroke，cognitive decline，and gait abnormalities in clinical practice. CSVD is characterized by an insidious onset and various clinical manifestations，and therefore，it is important to explore its pathological mechanisms and early diagnostic methods. The glymphatic system（GS） is a brain waste clearance pathway identified in recent years，and it maintains central nervous system fluid homeostasis and physiological functions by facilitating cerebrospinal fluid-interstitial fluid exchange. Recent studies have shown that GS dysfunction may be a key pathological mechanism of CSVD and is closely associated with the clinical manifestations and progression of CSVD. Magnetic resonance imaging（MRI），with its multi-parametric and multi-modal capabilities，provides an effective tool for both structural visualization and functional assessment of the GS. This article reviews the application of MRI in GS functional assessment and summarizes related research advances in CSVD，in order to further understand the role of GS in the progression of CSVD and provide imaging-based strategies for the early diagnosis and prognostic evaluation of CSVD.

关键词

类淋巴系统 / 磁共振成像 / 脑小血管病

Key words

glymphatic system / magnetic resonance imaging / cerebral small vessel disease

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）为各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉及小静脉所致的一系列临床、影像、病理综合征^[1]。CSVD起病隐匿，既往研究提示血脑屏障破坏、内皮功能障碍及炎症反应在CSVD中的作用，但这些机制尚不足以解释CSVD的临床症状及影像学特征^[2]。近期研究揭示了类淋巴系统（glymphatic system，GS）功能障碍在CSVD发生发展中的作用。GS是中枢神经系统（central nervous system，CNS）内脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和组织间液（interstitial fluid，ISF）的交换途径，通过促进液体循环实现大脑代谢废物的清除。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的发展，为GS可视化及功能评估提供了有效的研究工具。本文将综述MRI技术在评估GS功能方面的应用，并探讨其在CSVD中的研究进展，为CSVD的早期诊断及预后评估提供新的影像学方案。

1 GS的结构和功能

1.1 GS的解剖结构

Iliff JJ等^[3]研究表明，星形胶质细胞足突和血管壁之间形成的血管周围间隙（perivascular space，PVS）是GS的主要结构。PVS是软脑膜延伸至脑实质的小动脉、毛细血管、小静脉周围形成的组织间隙，其内侧壁为血管壁，外侧壁由星形胶质细胞足突构成^[4]，依靠星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）实现CSF和ISF的交换。一些不能通过血脑屏障的细胞碎片及异物可以穿过血管内皮细胞并在PVS中被免疫细胞吞噬，因此PVS也发挥着重要的免疫功能^[5]。Louveau A等^[6]揭示了小鼠脑内脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels，mLVs）也具有引流CSF及免疫细胞的功能。mLVs通过CSF和ISF将大分子物质从CNS引流入颈部淋巴结，对于维持液体稳态和免疫防御至关重要^[7]。

1.2 GS的生理功能

GS通过以下途径实现CSF和ISF的交换：脉络丛产生的CSF由蛛网膜下腔流入动脉周围间隙，随后通过AQP4进入脑实质，在流经神经元和其他细胞的过程中清除代谢废物并与ISF交换，此后ISF通过AQP4流入静脉周围间隙，最终通过mLVs等途径将代谢废物排出至颈部淋巴系统^[2-3，6]。GS功能受动脉搏动、AQP4表达、衰老、昼夜节律等影响^[2]，其功能异常会损害神经毒性蛋白的清除，引起tau蛋白、β-淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）等异常蓄积，与CSVD、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、多发性硬化等神经系统疾病密切相关^[8]。

研究表明，GS功能障碍是CSVD发生发展的重要机制之一。高血压、糖尿病等CSVD风险因素可以导致血管重塑，引起血管僵硬度增加与动脉搏动减弱，直接干扰CSF流动^[9]。此外，CSVD中内皮功能障碍与神经炎症通过破坏血脑屏障、影响AQP4极化或机械性阻塞PVS，进一步降低CSF-ISF交换^[10]。更为关键的是，这一过程常形成恶性循环：以脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）为例，GS清除功能障碍将导致Aβ在血管壁异常沉积，而沉积的蛋白又通过改变血管壁特性及脑血管反应性进一步影响GS功能，加重疾病进展^[11]。多种动物模型研究表明，即使上游病因不同，GS功能障碍均是连接CSVD相关风险因素、病理改变与认知损害的关键通路^[2]。

2 GS-MRI在CSVD中的研究进展

GS在CSVD起病及进展中发挥重要作用，对其功能状态的影像学评估有助于CSVD的诊断与病情判断。MRI以其多功能、多参数成像的优势，为GS结构显示和功能评估提供了有效途径。

2.1 结构MRI

PVS是GS的关键组成部分，正常情况下MRI很难辨认，GS功能受损可导致PVS扩大，表现为CSF信号的圆形、卵圆形或线形间隙，通常围绕白质或深部灰质的小穿支血管周围，最大轴向直径<3 mm^[12]。临床常用T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）评估PVS。已有研究揭示了MRI可见的PVS与CSVD等脑血管疾病的相关性^[13]。2023年发布的CSVD国际影像标准2（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging-2，STRIVE-2）^[14]将PVS界定为CSVD影像标志物，凸显了其在CSVD诊断中的临床价值。在此基础上，许多研究进一步探讨了PVS与CSVD其他影像标志物的相关性。Huo YJ等^[15]证明脑深部白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）及其周围看似正常白质（normal-appearing white matter，NAWM）与MRI可见的PVS具有空间相关性。Bouvy WH等^[16]发现轻度认知障碍或早期AD患者中脑皮层微出血（cerebral microbleed，CMB）病灶与近皮层PVS的扩大存在拓扑关联，皮层CMBs可作为CAA的间接标志物，这种关联可能反映了Aβ沉积导致沿皮层PVS的ISF清除功能障碍，支持了GS功能损害可能与CSVD相关病理过程存在交互作用。PVS负荷与认知功能的关系亦受到关注。Pase MP等^[17]研究显示，健康老年人半卵圆中心PVS负荷升高与轻度认知障碍发病风险相关；Zhao MQ等^[18]也发现较高的基底节（basal ganglia，BG）PVS负荷与老年人记忆力下降、言语流畅性降低和整体认知功能受损相关，但在调整WMH等其他CSVD影像标志物后，上述相关性不再具有统计学意义。其原因可能是基底节区血管周围间隙（basal ganglia perivascular space，BG-PVS）与其他CSVD影像标志物具有相似的小动脉硬化病理机制，这些血管病变导致脑组织损伤，进而影响认知功能。这些研究结果表明PVS有望成为早期认知障碍的风险标志物。此外，Barisano G等^[19]研究证明基线PVS负荷可以预测老年受试者痴呆风险及脑萎缩；Sperber C等^[20]对1 207例首次发生前循环缺血性卒中患者的PVS等影像标志物负荷进行分级，基于这些变量采用无监督学习方法对患者进行聚类分析，以识别CSVD亚型，并验证这些标志物与卒中结局的关联，结果发现PVS和WMH可作为早期疾病进展的影像学特征。这些研究反映了PVS在CSVD疾病进展预测及预后评估方面的潜在价值。

PVS严重程度可用视觉评分量表量化，但该方法易受评估者主观偏倚的影响，敏感性较低^[10]。因此，研究者开发了多种自动化方法评估PVS的位置、数量和体积，例如使用Frangi滤波器增强血管图像，以提高PVS的可见性^[21]。深度学习模型也被应用于PVS的测量，1项研究利用人工校正的滤波器分割结果训练卷积神经网络，在半卵圆中心PVS的自动分割中取得了良好的效果^[22]。然而，现有深度学习模型多基于同质化数据集及高分辨率图像训练，限制了其在临床常规图像中的适用性。针对这一问题，Sinclair B等^[23]基于nnUNet开发了PINGU模型，利用多中心、异质性T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）训练样本，在仅需临床常规序列的情况下，提升了BG-PVS的分割性能，为血管性病变相关大规模影像学研究和临床评估提供了高效工具。尽管深度学习模型展现出良好前景，但PVS可能与腔隙、WMH等其他病变混淆，其输出仍需结合视觉检查。未来研究应在大规模、多样化人群中开展模型训练以提高其特异性，推动PVS影像学评估的标准化及临床应用。

2.2 动态对比增强MRI

鞘内注射钆对比剂（gadolinium-based contrast agent，GBCA）后通过动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）能实现GS的可视化，是目前评估GS功能的金标准^[24]。Yamamoto EA等^[25]通过该技术在人脑中证实了CSF经PVS向脑实质转运的过程，为GS的存在提供了直接证据。Zhou ZY等^[26]使用鞘内注射GBCA后DCE-MRI分析矢状窦旁硬脑膜信号变化百分比评估被试者mLVs的清除功能，2D FLAIR序列额下沟高信号可能作为mLVs清除功能障碍的指标，并可能与CSVD的发生相关，凸显了该技术在评估CSVD中GS功能的潜在价值。与需多次扫描的经典方法不同，该研究提出单次2D FLAIR扫描即可便捷评估mLVs功能，为GS研究提供了简易且可推广的替代方案。

然而，鞘内注射GBCA造影剂因其侵入性及潜在风险，目前主要用于动物实验，难以在临床研究中广泛开展，开发外周静脉注射GBCA的无创性MRI技术可能具有重要的临床意义。静脉注射GBCA后可基于T2-FLAIR实现人脑ISF引流通路的可视化^[27]，也可结合T1 mapping定量评估不同脑区GS动态功能^[28]。该技术已在CSVD中得到应用。Zhang MY等^[29]在静脉注射GBCA后应用3D T1WI和3D T2-FLAIR序列评估高负荷CSVD患者GS功能。通过分析BG-PVS、皮质PVS及静脉窦旁区域的动态增强特征与信号强度比值（signal intensity ratio，SIR），计算24 h清除率（CR_24h）及ΔSIR以反映清除功能。结果显示，与对照组相比，CSVD患者CR_24h显著降低而ΔSIR升高，表明GS清除功能障碍与CSVD病理进程密切相关。

DCE-MRI能实现GS的可视化及功能评估，但存在局限性：例如，GBCA从给药至抵达PVS或脑实质的时间过长，且信号强度易受血脑屏障完整性及血流动力学干扰，限制了对GS功能的精确评估；GBCA在CSF中存在沉降风险；重复静脉注射可能导致GBCA在脑实质中沉积等^[30]。未来研究一方面需优化扫描方案，明确GBCA从GS中清除的准确剂量与时间间隔，以期在不增加安全风险的前提下强化显像效果^[29]；另一方面应着力开发更安全的对比剂及侵入性更小的成像方式，以提高该技术在临床研究中的应用价值。

2.3 MRI扩散成像

扩散成像是快速、无创地评估GS功能的新技术，沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS），自由水（free water，FW）成像，体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）这3种基于扩散成像的方法在GS功能评估中起重要作用。

2.3.1 DTI-ALPS

DTI-ALPS技术通过量化垂直于侧脑室体部层面内特定方向（尤其是x轴）的水分子沿PVS的扩散运动，计算ALPS指数以独立分析PVS的扩散率，从而间接反映GS功能。该技术已在CSVD相关研究中得到广泛应用。Tian Y等^[31]发现ALPS指数较低的老年人，其CSVD负荷更高；Zhou R等^[32]发现ALPS指数介导了老年人CSVD负荷与认知障碍的关系。这些研究表明ALPS指数所反映的GS功能障碍可能与CSVD相关病理生理过程存在相互作用。ALPS指数也被应用于CSVD特定亚型的临床研究中。由Notch受体3（Notch receptor 3，NOTCH3）基因突变引起的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是最常见的遗传性CSVD。研究表明ALPS指数在CADASIL患者中显著降低，同时也是NOTCH3突变携带者发生卒中或认知功能障碍的危险因素，说明ISF动力学受损可能在CADASIL发病机制中起重要作用^[33]。1项针对CAA患者的前瞻性研究探讨了基线ALPS指数对CAA相关脑出血及CAA相关炎症复发的影响，发现较低的ALPS指数与较高的疾病复发风险相关，提示CAA患者GS功能受损可作为疾病复发的预测因素^[34]。这些研究充分表明DTI-ALPS在CSVD早期诊断及预后评估中具有应用价值。

DTI-ALPS因其安全、便捷的优势被广泛应用于人脑GS功能的评估，但其有效性及可靠性正受到越来越多的挑战。DTI-ALPS测量的是侧脑室周围白质内水分子的扩散信号，无法直接评估血管周围流体动力学，且易受白质微结构不对称性等混杂因素的影响，因此ALPS指数能否反映人脑GS功能，尚未得到充分验证^[35-36]。Zhang WH等^[37]将DTI-ALPS与鞘内注射GBCA这一金标准进行对比，发现ALPS指数与GS-MRI计算的清除功能显著相关，支持其评估GS功能的有效性；但近期多项研究显示该指标具有一定的局限性。Mossige I等^[38]研究发现ALPS指数与反映皮层清除功能的GS-MRI指标关联有限，且感兴趣区内CSF示踪剂富集度极低；Li SH等^[36]利用尸脑样本系统性量化了ALPS指数中的微观结构偏倚，发现其微观结构不对称性受年龄及AD病理影响，通过构建校正模型剔除该偏倚后，ALPS指数与AD病理及认知的相关性显著减弱。这些发现表明，传统ALPS指数或主要反映白质微结构改变，而非全脑GS功能，这为重新解读既往基于该技术的临床研究结论提供了关键性证据。DTI-ALPS的其他局限性包括：现有扩散技术无法较好地解决感兴趣区内交叉纤维的问题；仅测量单时间点、单一层面的水分子扩散率并不能反映全脑GS流动的非均匀性及动态性。针对这些局限性，也有学者提出改进方案，如Chen CL等^[35]基于DTI技术开发了脑室周围扩散系数（periventricular diffusivity，PVeD）的量化方法，其相较于DTI-ALPS具有自动化、覆盖范围广和抗脑萎缩的优势，且与AD核心特征显著相关，提示PVeD可以作为GS功能更优的影像指标。未来的研究需基于大样本、多中心数据进一步探讨ALPS指数所反映的病理生理学机制，并基于扩散成像技术开发验证更能反映全脑GS动态的影像指标。

2.3.2 FW成像

FW成像是基于扩散张量成像的新型分析方法。该技术基于双室模型将局部扩散信号拟合为两个张量，分别是代表细胞外FW含量的各向同性张量，以及经FW校正后表征常规扩散效应的各向异性张量。因此，该技术可定量评估细胞外FW的体积分数。白质FW（white matter-FW，WM-FW）分数升高可提示白质ISF引流异常，且与ALPS指数相关，可作为评估GS清除功能的间接指标^[10，39]。研究表明，较高的WM-FW分数与CSVD患者认知功能下降有关，提示WM-FW可作为认知衰退的敏感生物标志物^[40]。Leitner M等^[41]在无明显临床症状的脑白质病变受试者中，发现其NAWM的FW分数较对照组升高，提示FW分数对早期白质微结构改变较为敏感，可作为CSVD的早期标志物。也有研究表明FW分数与CAA患者中多种CSVD影像标志物显著相关，并能预测其认知功能下降，表明FW能检测CAA中与GS功能障碍相关的组织损伤^[42]。这些研究支持了FW成像在CSVD中的应用潜力。

FW成像在评估大脑微结构完整性及相关流体动力学方面具有重要的临床价值。扩散成像技术的进步也提高了FW测量的敏感性，使其成为评估GS功能的有力候选指标。然而，该技术对病理机制的解释缺乏特异性，FW分数升高可能来自神经炎症、血管损伤、WMH等混杂因素，难以直接反映GS功能^[43]。此外，目前FW的研究多采用基于体素的分析方法，易受部分容积效应影响；且FW成像依赖多壳扩散MRI技术，临床应用受限。目前尚缺乏FW成像与DCE-MRI等GS金标准的比较研究，将FW分数作为GS清除功能指标仍需谨慎^[10]。未来研究需将FW分数与其他结构及功能指标结合，以准确阐明其病理生理基础。

2.3.3 IVIM

IVIM技术联合运用低b值和高b值的扩散加权成像，同时定量评估水分子扩散与微循环灌注效应。通过三室模型可分别获得微循环、脑实质、ISF这3个扩散组分的相对贡献，已被用于评估GS功能^[44]。Voorter PHM等^[45]采集多b值、多方向扩散MRI数据，并拟合IVIM-DTI模型，成功实现了对CSVD患者脑内伪扩散系数（D*）各向异性的稳健估计，表明IVIM技术能同步评估脑微结构、GS流体动力学和微血管信息。然而，该技术对患者运动及心脏搏动较为敏感，且多b值采集与复杂模型拟合对图像质量和后处理技术要求较高，一定程度上限制了其临床应用^[30]。未来研究需优化成像方案以缩短扫描时间，并借助深度学习等方法提高模型拟合的稳健性，以便深入探索该技术在CSVD中的临床价值。

2.4 其他MRI技术

其他MRI技术也可提供GS功能的间接信息。化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技术通过检测氢质子间的交换，获取组织内低浓度代谢物及其微环境信息^[44]。基于淋巴液中大分子氨基质子与游离质子的化学交换，Chen YF等^[46]将淋巴液作为内源性对比剂，在单侧颈深淋巴结结扎的大鼠模型中检测到CEST效应，发现患侧海马区CEST信号显著升高，与行为学评分高度相关，表明存在局部GS功能障碍。动脉自旋标记技术能实现脑灌注无创评估，通过脑血流动力学间接反映PVS的废物清除功能，但其可靠性有待验证^[10]。近期研究表明，低频（<0.1 Hz）静息态全脑血氧水平依赖信号与CSF动力学存在耦合关系，其耦合强度可能是量化GS功能的指标^[47]。在AD、帕金森病等神经退行性疾病中均可观察到静息态全脑血氧水平依赖-CSF耦合的改变^[48-49]，提示静息态功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）有望成为评估GS功能的有效途径之一。相位对比MRI技术无需对比剂即可评估CSF及脑血流动力学。Banta AR等^[50]采用7T相位对比MRI及半自动化图像处理流程，量化了健康人沿大脑主要动脉PVS的CSF动力学，鉴于PVS是GS通路的核心组成部分，该研究初步揭示了相位对比MRI在GS流体动力学评估方面的潜在作用。以上MRI技术均可从不同角度提供GS功能的间接信息。未来研究应致力于验证上述技术的可靠性，并结合多参数成像与纵向随访，进一步探究其在CSVD中的应用价值。

目前一些新技术具有评估GS功能的潜力。例如，弛豫交换成像（relaxation-exchange MRI，REXI）利用脉络丛与CSF间的横向弛豫时间（T₂）差异，量化脉络丛跨血-CSF屏障的水分子交换速率，其可行性已在人体研究中得到验证^[51-52]。鉴于REXI在探测CSF相关交换过程中的敏感性，未来研究可尝试将其用于评估PVS内CSF-ISF交换，以明确REXI在GS功能评估中的应用价值。

3 小结与展望

综上所述，GS功能障碍与CSVD的发生发展密切相关。多种MRI技术已用于评估GS结构与功能（表1），为CSVD诊断及病情评估提供了潜在的影像学指标。

然而，现有GS-MRI技术在方法学上仍存在共性挑战。①其评估GS功能的病理生理学基础尚不充分，近年来多项研究对DTI-ALPS等技术的生物学意义提出质疑，然而既往临床研究将ALPS指数等指标作为GS功能的替代标志物阐释机制，可能存在一定偏差；②缺乏标准化的图像采集参数及后处理流程，限制了研究间的可比性；③当前自动化处理及机器学习方法尚缺乏大规模、多中心人群的验证，其稳健性与泛化能力有待提升；④部分技术对图像质量及后处理精度要求较高，临床应用受限。

GS-MRI在CSVD研究中的应用也存在一定局限性。首先，目前多模态融合研究尚缺乏，而单一影像指标往往只能反映GS的某些特征，难以全面阐明GS在CSVD中的作用机制；其次，既往研究多为小样本、单中心设计，难以完全阐明GS受损在CSVD中的作用；此外，尽管部分研究提示GS-MRI指标与CSVD影像标志物及临床表现相关，但缺乏高质量纵向队列证据，两者因果关系有待明确。

未来研究应聚焦以下方向：①深入探究并验证现有GS-MRI指标（如ALPS指数）的病理生理学基础，通过与有创性金标准对比验证，明确其反映GS功能的可靠性；②开发并验证新型GS-MRI标志物，并采用多参数MRI技术，结合人工智能方法，实现对GS功能全面、定量评估；③建立标准化扫描协议与质控体系，以提高影像数据的可比性与可重复性；④开展大样本、多中心前瞻性研究，以探讨GS在CSVD发病及进展中的作用机制；⑤探索靶向GS引流功能的治疗策略，并推动其临床转化。总之，对GS-MRI的深入研究不仅有助于理解CSVD的病理机制，也为开发新的诊疗策略提供了富有前景的方向。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82572195)