代谢相关脂肪性肝病与双相情感障碍的共享遗传研究

摘要

目的 利用全基因组关联研究（GWAS）数据，系统解析代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与双相情感障碍（BP）的共享遗传结构，识别多效性基因，并探究两者间的因果关联。方法 整合MASLD（病例n=4 761，对照n=373 227）与BP（病例n=8 946，对照n=434 831）的GWAS汇总数据。采用连锁不平衡分数回归（LDSC）评估遗传相关性，通过跨性状关联分析（CPASSOC）识别共享风险位点。为增强统计效能并定位多效性基因，应用多性状GWAS整合分析（MTAG），并结合了5种基因映射策略（MAGMA,GCTA-fastBAT,sCCA,CONTENT,PWAS）识别多效性基因。最后，通过双向孟德尔随机化（MR）分析检验两者间的因果关联，并对识别出的共享基因进行功能富集与组织细胞特异性分析。结果 LDSC分析显示，MASLD与BP之间存在显著的正向遗传相关性(r_g=0.356,P=5.47×10^-6)。CPASSOC识别出396个共享遗传位点。综合多组学分析策略，最终鉴定出22种在2种疾病中均具有密切关联的多效性基因，包括前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）、信号转导子及转录激活子3（STAT3）、脂肪量和肥胖相关基因（FTO）、性激素结合球蛋白（SHBG）等。这些基因显著富集于磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路及细胞外基质组织等关键生物学通路，并在肝脏、脂肪组织、动脉及消化系统相关细胞类型中高度表达。然而双向MR分析并未发现MASLD与BP之间存在直接的因果关联。在油酸诱导HepG2的MASLD细胞模型中，PCSK9、磷酸烯醇式丙酮酸羟化激酶（PCK1）和Cut样同源框蛋白2（CUX2）的mRNA表达水平均上调（均P<0.05）。结论 MASLD与BP的临床共病现象可能源于共享遗传基础。本研究识别出的22个核心共享基因涉及肝脏脂质代谢、神经炎症、细胞凋亡及应激反应等多种生物过程，这为理解二者共病机制提供了新的遗传学证据和潜在的治疗靶点。

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 双相情感障碍 / 多.效性遗传 / 因果推断 / 遗传学