基于孟德尔随机化探究体质指数与妇科良恶性疾病的关系

摘要

目的 采用双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析BMI与妇科良、恶性疾病（包括子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症）的关系。方法 应用IEU OpenGWAS公开数据库中编码为ieu-b-40的BMI数据，其共有来自欧洲和东亚人群的681 275例样本；通过R语言软件筛选出506个与BMI相关的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）。应用双样本MR分析，以BMI作为暴露因素，选择全基因组关联分析（GWAS）数据中显著的SNP作为工具变量，并确保工具变量互相独立。以5种妇科良、恶性疾病的发病风险作为结局因素进行单独分析，探究由基因预测的暴露因素（BMI）与结局指标间的因果关系。应用R语言（4.3.1）软件中的TwoSampleMR包进行统计学分析。采用逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、MR Egger回归、加权中位数法（weighted median, WM）、简单模式法（Simple mode, SM）和加权模式法进行MR分析，分析结果以OR和95%CI表示。为评估MR分析结果是否有潜在偏倚，以及是否存在某一个工具变量严重影响结局变量，应用包括异质性检验、水平多效性分析和留一法敏感性检验进行敏感性分析。结果 筛选出的506个与BMI强相关的SNP,其F值均>10。对子宫内膜癌的反向MR分析得到16个与子宫内膜癌密切相关的SNP,并且所有SNP都是强工具变量。IVW、MR Egger、SM、WM和加权模式法的结果均提示，遗传预测的BMI可能参与子宫内膜癌的发生、发展，且BMI与子宫内膜癌的发生、发展为正向因果关系（OR值均>1）;而未发现BMI与其他的妇科良、恶性疾病（包括卵巢癌、宫颈癌、子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症）存在遗传预测的因果关联。进一步，反向MR分析的IVW结果显示，子宫内膜癌的发生、发展可能不影响BMI数值的变化（OR=1.020,95%CI为0.969～1.073,P=0.45）。MR-Egger-intercept分析未检测到潜在的水平多效性（子宫内膜癌：P=0.19。卵巢癌：P=0.99。宫颈癌：P=0.73。子宫平滑肌瘤：P=0.36。子宫内膜异位症：P=0.08）,提示工具变量并没有显著通过BMI以外的途径影响5种妇科疾病的结局；同时，对子宫内膜癌与BMI进行反向MR分析也未检测到水平多效性（BMI:P=0.09）。Cochran’s Q异质性检验结果显示，BMI与子宫内膜癌的正、反向MR分析的结果均存在潜在的异质性(即正向MR Egger:P=6.48×10^-4。IVW:P=5.88×10^-4。反向MR Egger:P=0.05。IVW:P=1.78×10^-7),但BMI与其他妇科疾病无显著异质性。留一法敏感性检验结果显示，依次剔除单个SNP后产生的MR分析结果与纳入全部SNP的MR分析结果基本一致，误差线的估计值约为0,提示不存在某个SNP对整体因果估计产生影响。漏斗图结果显示，纳入的SNP分布基本均衡，不受潜在因素影响而发生偏倚。结论 遗传预测的BMI与子宫内膜癌的发生、发展存在正向因果关联。关注女性BMI可能对控制人群子宫内膜癌的发生、发展有一定作用。

关键词

体质指数 / 妇科良恶性疾病 / 孟德尔随机化 / 子宫内膜癌