BNCT中人体硼剂量浓度空间分布实时监测的关键算法

Key algorithms for real-time spatial reconstruction of human boron dose distribution in BNCT

摘要

硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy， BNCT）在肿瘤精确放疗领域备受关注。其中，剂量评估的准确性是BNCT能否实现有效治疗的关键环节，而体内硼元素的空间分布是评估剂量分布的决定因素之一。目前尚缺乏快速、准确的手段来获取人体内的硼浓度分布。针对这一问题，本课题组建立了基于瞬发伽马光子探测的反演模型，即通过检测BNCT过程中体模外的478 keV光子强度反推出体模内特定区域瞬发光子源的强度，再进一步得到相应位置的硼浓度分布。作为这项工作的一部分，本文提出了获取体模内瞬发伽马光子源强度的模型，并采用分子动力学方法对该模型进行数值求解。为了验证该重建方法的准确性与鲁棒性，利用Geant4建立了存在3个源的体模模型进行仿真，在仅加入10%探测器扰动或源响应核扰动时，重建误差在1.8%以下；在同时施加10%的二者联合扰动时，整体重建误差仍小于2.5%。并且对于存在10个源的复杂体模模型，该方法的重建误差虽有所升高但仍小于3%。结果表明，该方法具备精度高、鲁棒性好的特点，为硼浓度的非侵入式实时评估提供了潜在的解决方法，具备良好的临床应用前景，有望推动BNCT的进一步发展。

Abstract

Boron Neutron Capture Therapy （BNCT） has attracted increasing attention in the field of precise radiotherapy for tumors. The accuracy of dose assessment is a key factor determining the therapeutic effectiveness of BNCT， and the spatial distribution of boron within the body is one of the decisive parameters for dose evaluation. However， there is currently a lack of rapid and accurate methods to obtain the in vivo boron concentration distribution. To address this issue， our research group established an inversion model based on prompt γ-photon detection， in which the intensity of 478 keV photons emitted from outside the phantom during BNCT is monitored to reconstruct the intensity of prompt photon sources in specific regions within the phantom， thereby deriving the corresponding boron concentration distribution. As part of this work， this paper proposes a model for determining the intensity of prompt γ-photon sources inside the phantom and employs a molecular dynamics （MD） method to solve the model numerically.To verify the accuracy and robustness of the reconstruction method， a phantom model containing three sources was simulated using Geant4. When only a 10% perturbation was introduced to either the detector or the response kernel， the reconstruction error remained below 1.8%； when both perturbations were applied simultaneously at the 10% level， the overall reconstruction error was still less than 2.5%. Furthermore， in a more complex phantom model with ten sources， although the reconstruction error slightly increased， it remained below 3%. The results demonstrate that this method possesses high accuracy and strong robustness， providing a potential noninvasive and real-time solution for boron concentration evaluation. It holds promising clinical application prospects and may promote further advancement of BNCT.

Graphical abstract

关键词

硼中子俘获治疗 / 瞬发伽马射线 / 分子动力学 / 实时监测 / 剂量评估 / 硼浓度分布

Key words

Boron Neutron Capture Therapy / prompt gamma rays / molecular dynamics / real-time monitoring / dose assessment / boron concentration distribution

硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy， BNCT）是利用¹⁰B与中子反应产生高能粒子实现对肿瘤细胞精准杀伤的放射治疗技术^［1］。其机制是¹⁰B与热中子发生核反应，生成高能\mathrm{\alpha }粒子和锂核，并释放478 keV的瞬发伽马射线^［2］。与传统放射治疗依赖外部射线或带电粒子束直接照射肿瘤不同，BNCT通过肿瘤细胞选择性摄取含硼药物，再利用加速器或核反应堆产生的热中子束照射肿瘤区域。中子与肿瘤细胞内的¹⁰B发生核反应，产生的高能α粒子和锂核仅在细胞尺寸（约\mathrm{10}\mathrm{\mu }\mathrm{m}）的范围内释放能量，从而精准破坏癌细胞DNA，降低对周围正常组织的损伤^［3］。此外，¹⁰B对热中子具有较高的俘获截面（3.837×10^-25 m²），确保中子照射后能量主要作用于富集硼药的肿瘤细胞，显著提升治疗选择性和效率，增强治疗效果^［4-5］。BNCT在复发性脑胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤等难治性实体瘤治疗中展现出良好前景，特别适用于传统放疗难以奏效或无法覆盖的复杂病灶^［6-7］。复发性脑胶质瘤因浸润性强、边界不清，传统治疗效果有限，而BNCT通过硼-10在细胞内的精准富集配合热中子照射，可在单次照射中实现深层杀伤，提高局部控制率。头颈部肿瘤因邻近重要器官而治疗难度大，BNCT的微观选择性使其在该类患者中展现更高安全性。对于对传统放疗不敏感的黑色素瘤，BNCT也因其特有的药物靶向机制展现出良好反应^［8-9］。总体而言，BNCT为这类治疗难度大或病灶复杂的实体瘤提供了新的解决方案，具有重要临床应用潜力^［10］。

近年来，BNCT在全球多个国家快速发展，逐渐由实验研究迈向临床应用。日本完成加速器BNCT系统的临床注册并投入实际治疗^［11］，美国马萨诸塞总医院联合企业开展临床试验，芬兰赫尔辛基大学医院建立中子治疗平台并进行患者招募，积极开展临床前评估与早期临床研究^［12-13］。我国“十四五”期间加速布局，中科院近代物理所、四川大学等机构在中子源系统、硼药物研发和剂量建模方面取得进展，为我国BNCT临床应用与个体化治疗奠定了基础^［14-15］。

BNCT虽具备潜在治疗优势，临床疗效却受多重技术条件限制，主要挑战有：高通量、高均匀性中子照射装置的开发、肿瘤组织中硼药物的靶向富集效率提升、体内硼元素分布的实时监测^［16-17］。肿瘤组织中¹⁰B浓度分布是评估剂量分布的关键参数，其测量精度直接影响剂量评估精度，进而影响治疗方案的制定，最终影响临床疗效。因此，开发体内硼浓度动态准确监测技术对推动BNCT的发展具有重要意义^［18-19］。

目前已有多种硼浓度检测技术，但均有局限性。正电子发射断层成像（Positron Emission Tomography，PET）可通过药物标记实现无创检测，具有高灵敏度和动态成像能力，但依赖短半衰期核素，增加了成本，并可能对药代动力学特性产生影响^［20-21］。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）能够提供高分辨率的软组织对比度，并结合特定硼探针进行无辐射成像，但其信号较弱，灵敏度受限^［22-23］。单光子发射计算机断层成像（Single Photon Emission Computed Tomography， SPECT）通过检测示踪剂发射的伽马射线进行三维重建，适合治疗前评估，但受限于探测器分辨率与散射衰减，成像模糊且难以实现实时反馈^［24］。近年来备受关注的瞬发伽马（Prompt-Gamma）探测直接利用BNCT反应产生的特征性能量伽马射线，理论上具实时性潜力，但仍受重建算法实时性不足等因素制约^［25-27］。

由于BNCT反应中伴随产生的478 keV瞬发伽马射线与硼浓度呈确定关系^［28-29］，因此，若能准确获取体内瞬发伽马源强度分布，便可据此推算出硼浓度，从而为剂量评估提供新的思路。基于此，本课题组设计了一种方案，该方案通过探测478 keV瞬发伽马射线在体外的强度，建立体模内光子源强度的空间分布，并利用该强度分布进一步得到硼浓度分布。作为该方案的一部分，本文建立了通过探测的光子信号得到体内光子源强的模型，并利用分子动力学方法获得该模型的解。模拟结果表明，该方法具有良好的准确性、鲁棒性和实时性能，为BNCT治疗剂量计算与个体化治疗策略的制定提供了潜在的技术支撑。

1 材料与方法

1.1 体模内瞬发光子源强度与硼浓度的关系

BNCT的治疗机制是¹⁰B同位素与热中子发生俘获反应，反应过程如式（1）所示。

\left\{\begin{array}{l}{}_{}{}^{\mathrm{10}}\mathrm{B}+n_{\mathrm{t}\mathrm{h}}^{}\to {}_{}{}^{\mathrm{4}}\mathrm{H}\mathrm{e}\left(\mathrm{1.47}\mathrm{M}\mathrm{e}\mathrm{V}\right)+{}_{}{}^{\mathrm{7}}\mathrm{L}\mathrm{i}\left(\mathrm{0.84}\mathrm{M}\mathrm{e}\mathrm{V}\right)+\mathrm{\gamma }\left(\mathrm{478}\mathrm{k}\mathrm{e}\mathrm{V}\right)\left(\mathrm{93.7}\mathrm{\%}\right),\\ {}_{}{}^{\mathrm{10}}\mathrm{B}+n_{\mathrm{t}\mathrm{h}}^{}\to {}_{}{}^{\mathrm{4}}\mathrm{H}\mathrm{e}\left(\mathrm{1.78}\mathrm{M}\mathrm{e}\mathrm{V}\right)+{}_{}{}^{\mathrm{7}}\mathrm{L}\mathrm{i}\left(\mathrm{1.01}\mathrm{M}\mathrm{e}\mathrm{V}\right)\left(\mathrm{6.3}\mathrm{\%}\right)\end{array}\right.(1)

在该反应中，产生的高能α粒子和锂核在极短距离内释放全部能量，其射程大约相当于一个肿瘤细胞的直径，因此能够精准作用于单个癌细胞，实现高效杀伤。与此同时，约93.7%的反应伴随释放478 \mathrm{k}\mathrm{e}\mathrm{V}的瞬发伽马射线。为了定量描述伽马射线强度与肿瘤中硼分布的关系，可引入伽马射线强度I_{\mathrm{\gamma }}与硼浓度C_{\mathrm{B}}的对应公式：

I_{\mathrm{\gamma }}=k{C}_{\mathrm{B}}\int {\varphi }_n\left(E\right){\sigma }_{\mathrm{B}}\left(E\right)\mathrm{d}E(2)

其中，k为综合比例系数，{\varphi }_n\left(E\right)表示中子通量，{\sigma }_{\mathrm{B}}\left(E\right)为¹⁰B的俘获截面。

1.2 体模内瞬发光子源强度建模与优化方法

如图1所示，在体模外设置探测器，用于探测硼中子俘获治疗过程中478 keV瞬发伽马射线信号。设体模内分布有N_{\mathrm{s}}个未知强度的光子源，源强度构成列向量\mathit{I}={\left(i_{\mathrm{1}},i_{\mathrm{2}},\dots ,i_{\mathrm{r}},\dots ,i_{N_{\mathrm{s}}}\right)}^{\mathrm{T}}，其中i_r表示第r个瞬发光子源点的强度。对于单个探测器j，其接收到的信号强度d_j可表示为体模内所有源点贡献的叠加，如式（3）所示。

d_j={\sum }_{r=\mathrm{1}}^{N_{\mathrm{s}}}{d}_j^r\bullet i_r(3)

式中，d_j^r表示体模内r处单位强度的源点在探测器j上的响应。

为了得到源强分布，定义目标函数：

O\left(\mathit{I}\right)={\sum }_{j=\mathrm{1}}^{N_{\mathrm{d}}}{w}_j\bullet {\left(d_j-d_j^{\mathrm{0}}\right)}^{\mathrm{2}}(4)

式中，w_j为第j个探测器的权重，d_j^{\mathrm{0}}为探测器j探测到的信号。

对式（4）中的目标函数关于源强\mathit{I}求导，并令其为0，得到式（5）。

\mathit{A}\mathit{I}=\mathit{F}(5)

式中， A 中的元素a_{mn}=w_j{\sum }_{j=\mathrm{1}}^{N_D}{d}_j^m\bullet d_j^n； F 的元素f_m=w_j{\sum }_{j=\mathrm{1}}^{N_{\mathrm{D}}}{d}_j^m\bullet d_j^{\mathrm{0}}。

式（5）是一个病态方程，本文使用分子动力学方法^［30-31］，通过迭代获得源强度列向量\mathit{I}，其迭代过程如式（6）所示。

\left\{\begin{array}{l}{\mathit{v}}^{(t+\mathrm{1})}={\mathit{v}}^{(t)}+{\mathit{M}}^{-\mathrm{1}}\bullet {\mathit{F}}^{(t)}\cdot \mathrm{\Delta }t,\\ {\mathit{i}}^{(t+\mathrm{1})}={\mathit{i}}^{(t)}+{\mathit{v}}^{(t)}\cdot \mathrm{\Delta }t+\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}\cdot {\mathit{M}}^{-\mathrm{1}}\bullet {\mathit{F}}^{(t)}\cdot {(\mathrm{\Delta }t)}^{\mathrm{2}}\end{array}\right.(6)

其中，\mathit{v}为源强度的“速度”向量，\mathrm{\Delta }t为时间步长。质量矩阵\mathit{M}在此类比经典力学中的惯性概念F=Ma，用于调节各源强度更新的步幅，从而提高迭代的稳定性和收敛性。

在求解上式的过程中，存在基本约束：\forall i_r\in I，i_r\ge \mathrm{0}，即任何一个源的强度都不小于0。

1.3 模型设置

本研究采用的模拟计算软件是由欧洲核子研究组织（European Organization for Nuclear Research， CERN）基于C++面向对象技术开发的蒙特卡罗软件包Geant 410.06版本^［32］，选择Snyder头部模型体模^［33-34］。该体模的参数为：x=14.6 cm， y=17.6 cm， z=20.6 cm。在体模内模拟了能量为478 keV的各向同性光子源。源分布设计为多个均匀球形区域，分别代表不同体积的假想肿瘤。为了反演源强分布，首先通过Geant4模拟得到单位源强度在不同探测器上的响应，模拟的历史数足够大，模拟结果的统计误差小于1%。探测器的具体布置方式如图1所示，共36个，环绕体模外圆周均匀分布。

1.4 鲁棒性测试

在实际临床应用中，探测器所测得的伽马信号常受到统计涨落、电子噪声以及背景辐射等因素的干扰。为了模拟实际治疗过程中探测信号存在噪声的现象，本文对源响应和探测器数据施加一定程度的随机扰动，在此基础上完成重建过程，并评估重建误差。可对源响应和探测器施加的扰动如式（7）所示。

\left\{\begin{array}{l}\widetilde{d_j^r}=d_j^r\bullet \left(\mathrm{1}\pm R\right),\\ \widetilde{d_j^{\mathrm{0}}}=d_j^{\mathrm{0}}\bullet \left(\mathrm{1}\pm R\right)\end{array}\right.(7)

其中，R为在给定范围内的均匀分布随机变量。采用±R%均匀分布噪声的原因在于其能够为实验误差保证不同扰动幅度下的可复现性与算法鲁棒性评估的一致性。

1.5 迭代终止条件

为评估迭代结果的重建精度，定义相对误差指标\epsilon：

\epsilon ={\sum }_{j=\mathrm{1}}^{N_{\mathrm{D}}}{\left(\frac{d_j^{\left(k\right)}-d_j^{\mathrm{0}}}{d_j^{\mathrm{0}}}\right)}^{\mathrm{2}}(8)

当误差小于预设阈值时（本文设置\epsilon为{\mathrm{10}}^{-\mathrm{5}}），或达到最大迭代次数N_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}}或连续5次迭代结果精度无法进一步提升时，即终止迭代。

2 结果与讨论

2.1 光子源强度重建结果

为了评估基于分子动力学的优化方法在源强重建中的精度，本研究在体模内3个位置设计了3种不同体积的光子源（A、B、C），其直径分别为5、10和15 cm，用以模拟不同尺寸的肿瘤区域，如图1所示。各光子源均假设为均匀球形分布，并设置不同的源强度，计算重建结果与预设值之间的相对误差，重建结果如表1所示。

从结果可以得到，该方法在不同实验组及不同源强水平下均能稳定地重建目标源强，所有测试点的相对误差均小于1%。这表明，基于分子动力学的优化方法在理想条件下不仅具有较高的重建精度，而且具备良好的稳定性。

为进一步验证所提出反演方法的实时性，一万次迭代主要用于展示方法在长时间运行下的稳定性，而非实际收敛所必需，如图2所示。曲线表明优化过程在前几千次迭代内迅速降低误差，其中0~2000次迭代区间下降幅度最显著，算法在较短时间内即可获得接近稳定的重建结果，具备良好的实时性能。

为进一步评估多源情形下的重建性能，本研究将光子源数量逐步增加至10个，结果如图3所示。当源数达到6时，重建误差小于1%。随着源数进一步增加，误差略有上升，但仍小于3%，表明重建方法在多源情形下仍能保持较高的稳定性与精度。

2.2 探测器数据具有扰动时的重建结果

为了模拟BNCT临床治疗过程中探测器测量数据可能受到的噪声影响，本研究在探测器信号上施加了幅度为±1%、±3%、±5%和±10%的随机扰动，并利用分子动力学方法对源强进行反演。重建结果如图4所示，其中绿色斜柱体表示预设源强，直柱体对应探测器加噪声后的重建值，红色实线表示相对误差的变化趋势。

从图中可以得到，在探测器扰动逐步增加条件下，虽重建误差有所增加，但3组光子源的重建精度仍较高。随着测量噪声水平从1%增加至10%，3组源的相对误差由不足0.5%缓慢上升至约1.5%，误差增长趋势较为平缓。该结果表明即使探测器存在一定程度的测量噪声，算法依旧能够实现较高的重建精度。

2.3 源响应核具有扰动时的重建结果

除了探测器数据的不确定性外，源响应核的数据偏差也是影响重建精度的重要因素。为评估其影响，本研究对源响应核施加了同样幅度（±1%、±3%、±5%、±10%）的随机扰动，重建结果如图5所示。

由图5可见，在源响应核扰动条件下，误差的增长明显快于探测器噪声情形，但仍具有误差小于1.9%的重建精度。当扰动水平为1%时，3组光子源的重建误差均维持在0.5%以下；随着噪声水平增大至10%时，重建精度误差上升至小于1.9%。这表明该重建算法对响应核有更强的精度依赖，在实际应用中需尽可能提高响应核的计算与标定精度，以确保整体重建的可靠性。

2.4 源响应核和探测器同时具有扰动的重建结果

在前述分别加入扰动的基础上，为进一步模拟实际BNCT系统中测量误差与建模误差共同存在的情况，本节对源响应核与探测器测量值同时加入幅度为±1%、±3%、±5%、±10%的独立随机扰动，进行联合误差下的源强反演模拟。

图6展示了3组光子源（A、B、C）在不同噪声水平下的重建结果。绿色、红色和蓝色柱形分别代表3组光子源的重建强度，红色虚线为预设源强。可以看出，测量误差与建模误差共同存在的联合扰动误差，使重建误差较单一扰动时有所增大，且误差随噪声水平的增加呈现明显上升趋势。

3 结论

BNCT作为一种以选择性杀伤为优势的新型放疗手段，近年来受到越来越广泛的关注。硼剂量的准确估算直接关系到治疗效果与安全性，而硼浓度的空间分布是决定剂量的核心变量。由于硼本身难以直接成像，通过探测治疗过程中产生的478 keV瞬发伽马射线，并反向重建其源强度分布，是实现硼浓度间接评估的关键技术路径。本研究旨在建立一种高精度、强鲁棒性的光子源强度重建方法，为BNCT中的剂量计算与治疗过程的质量控制提供技术支撑。

模拟结果充分验证了本方法的有效性。在无噪声的理想条件下，重建误差低于1%，展现了算法的极高精度。在鲁棒性测试中，当对探测器信号施加1%~10%的随机扰动时，重建误差缓慢增至约1.5%；而对源响应核施加同等扰动时，误差增长更为显著，最高可达1.8%以上。在双重扰动测试下，10%的联合噪声导致部分源的重建误差超过2%，但仍在可控范围。此外，该算法在处理多达10个源的复杂情况时依然保持稳定，并具备快速重建的潜力，优于目前PG-SPECT的成像速度，为实现治疗过程中的实时反馈提供了可能。

本研究工作对BNCT治疗中的硼浓度的实时在线监测提供了新的思路。这为完善硼浓度实时、准确在线监测提供了部分理论支持。同时，该方法需要进一步的发展。为了提供更加全面的硼浓度空间分布，将体模体元化后进行重建，如何有效确定每个体元的硼浓度分布，这将是我们下一步工作的重点。

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基金资助

国家重点研发计划(2016YFC0105103)

辐射物理及技术教育部重点实验室开放课题(2023SCURPT06)