封闭剂与氟保护漆预防儿童第一恒磨牙咬合面龋的Meta分析

Meta-analysis of sealants versus fluoride varnishes for the prevention of occlusal surface caries in children’s first permanent molars

摘要

目的 比较不同种类窝沟封闭剂与氟保护漆之间、不同种类封闭剂之间预防儿童第一恒磨牙（FPM）咬合面龋的疗效。方法 全面检索1988年1月1日—2024年5月30日中国知网、Web of Science、Cochrane Library、Embase、PubMed、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库等文献库中的文献，对符合纳入标准的文献进行Meta分析及亚组分析。结果 检索文献共5 618篇，最终纳入14项研究。Meta分析结果表明，术后24个月内，不同种类窝沟封闭剂与氟保护漆之间及不同种类封闭剂之间预防儿童FPM咬合面龋效果的差别均无统计学意义（P>0.05）。结论 24个月内，使用树脂基或玻璃离子窝沟封闭剂与使用氟保护漆相比，预防儿童FPM咬合面龋的效果没有显著差异；24个月内，使用树脂基封闭剂与使用非创伤性修复（ART）封闭剂相比，预防儿童FPM咬合面龋的效果也没有显著差异。对于无椅旁操作条件或配合度较差的儿童，相较于树脂基封闭剂，更推荐使用ART封闭剂。

Abstract

Objective To assess the effectiveness of the comparison between pit and fissure sealants and fluoride varnishes, as well as various types of sealants, in preventing caries on the occlusal surface of children’s first permanent molars (FPM). Methods Conduct a comprehensive search of literature published between January 1, 1988, and May 30, 2024, in the following databases: China National Knowledge Infrastructure, Web of Science, Cochrane Library, Embase, PubMed, China Science Periodical Database and China Biology Medicine database. Meta-analysis and subgroup analyses were performed on the literature that met the inclusion criteria. Results A total of 5 618 pieces of literature were retrieved, resulting in the inclusion of 14 in the study. Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference in the efficacy between varies pit and fissure sealants compared to fluoride varnishes, and between varies types of sealants in preventing caries on the occlusal surface of children’s first permanent molars within 24 months post-surgery (P>0.05). Conclusion Within 24 months, there was no significant difference in the effectiveness of using resin-based or glass iomomer pit and fissure sealants compared with fluoride varnishes in preventing occlusal caries in FPM in children; within 24 months, there was no significant difference in the effectiveness of using resin-based sealants compared with ART sealants in preventing occlusal caries in FPM in children. ART sealants are recommended over resin-based sealers for children who have no conditions for chair-side manipulation or who are poorly co-operative.

Graphical abstract

关键词

窝沟封闭剂 / 氟保护漆 / 第一恒磨牙 / 龋病预防 / Meta分析

Key words

pit and fissure sealant / fluoride varnish / first permanent molar / caries prevention / Meta-analysis

第一恒磨牙（first permanent molar，FPM）通常在儿童6岁左右萌出，由于萌出时间较早且存在较深的点隙窝沟，最易罹患龋病^[1]。FPM龋病会对儿童的口腔健康和全身健康造成严重后果^[2]。全球疾病负担研究数据显示，2016年全球328种主要疾病中，恒牙龋病患病率位列第一，恒牙龋病发病率位列第二^[3]。中国第四次全国口腔健康流行病学调查结果^[4]表明，12岁儿童恒牙龋病患病率为34.5%，比10年前上升了7.8%，儿童恒磨牙龋病的预防工作任重而道远。窝沟封闭术和涂布氟保护漆（fluoride varnish，FV）均可有效预防FPM龋病，但二者的相对有效性目前仍存在争论^[5-9]。窝沟封闭术国内应用率普遍偏低，一个重要原因是操作具备专业性和复杂性，需要使用专业牙科设备在医院内完成。非创伤性修复治疗（atrauma-tic restoration treatment，ART）使用简单的手用器械去除脱矿的牙体组织，使用改进的玻璃离子材料进行封闭，效果良好，适宜在儿童中普及^[10]。目前我国口腔医疗资源相对有限，运用ART技术对儿童恒磨牙行窝沟封闭，进而预防龋病发生，非常具有现实意义。ART封闭剂和树脂基封闭剂在预防儿童FPM咬合面龋方面均具有良好的临床效果，但二者的相对有效性目前也仍存在争论^[8,11]。

本研究通过Meta分析，首先比较了使用树脂基或玻璃离子窝沟封闭剂与使用氟保护漆之间预防FPM咬合面龋效果的差异；此外，比较了使用ART封闭剂和使用树脂基封闭剂之间预防FPM咬合面龋效果的差异，同时分析了该差异是否受随访时间的影响，有助于丰富儿童FPM龋病预防方面研究的不足，完善儿童恒磨牙龋病预防相关的理论体系，具有一定的临床意义。

1 材料和方法

1.1 文献来源

构建以“fluoride、fluor*、氟保护漆、氟”或“fissure sealant、fiss*、窝沟封闭、封闭”等为主题词或自由词的检索式，全面检索1988年1月1日—2024年5月30日之间发表的关于不同窝沟封闭剂与氟保护漆，以及不同封闭剂之间疗效对比的临床研究，检索过程无语言限制。中英文数据库包括中国知网（China national knowledge Infrastruc-ture，CNKI）、Web of Science、Cochrane Library、Embase、PubMed、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（China biology medicine disc，CBMDisc）。

1.2 文献纳入与排除标准

文献纳入与排除标准具体见表1。

1.3 数据提取与质量评价

2名研究者使用Endnote X9软件对文献进行独立审阅。符合纳入标准的文献使用Cochrane偏倚风险评估工具评估证据的质量，见表2。通过“推荐分级的评价、制定与评估”（Grade of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）证据质量分级和推荐强度系统，系统地评估本研究的质量。筛选过程中若产生不同意见，则协商后由研究团队第3人介入判定。

1.4 统计学方法

本研究的定量分析工作通过RevMan 5软件进行，对儿童CI、FPM咬合面CI、DMFS增量和封闭剂完全脱落率的相对危险度（risk ratio，RR）或平均差（mean differences，MD）进行分析，置信区间均为95%（95% confidence interval，95%CI），分口试验使用亚组分析。采用随机效应模型分析其中异质性较高（I^{\mathrm{2}}>50%）的结果，否则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征

文献筛选流程图如图1所示。纳入文献基本特征见表3、4。

2.2 偏倚风险评估

对纳入研究的14篇文献进行风险评估，偏倚风险评估见图2，偏倚风险汇总见图3。

2.3 GRADE分级结果

本文共纳入14篇RCT，除了偏倚风险及不精确性降一级外，其余因素均考虑不予降级。综合以上考量，本证据体有低质量的证据显示，封闭剂与氟保护漆在预防儿童第一恒磨牙咬合面龋方面无显著差异，进一步研究很有可能影响结果的稳定性，详见表4。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 窝沟封闭剂与氟保护漆

CI是衡量龋病预防效果的主要结局指标。共纳入7项随机对照试验^{[12,14-15,17-20]}，汇报儿童FPM咬合面的CI。Chestnutt等^[17]还报告了FPM非咬合面的CI，但没有其他研究提供类似的结局指标，因此本研究中无法量化此参数。

共纳入7项随机对照试验^{[12,14-15,17-20]}比较FPM咬合面的CI，包括6 933个样本。窝沟封闭剂与氟保护漆的RR差异无统计学意义（RR：0.82；95%置信区间：0.61~1.12；P=0.21）。Meta分析的异质性很高（P=0.002，I^{\mathrm{2}}=71%）（图4）。

本研究进一步行亚组分析，未纳入Bravo等^[12]（高偏倚风险）的研究结果基本不变（RR：1.00；95%置信区间：0.86~1.17，P=0.99），但异质性显著降低（P=0.90，I^{\mathrm{2}}=0%）（图5）。

2.4.2 树脂基窝沟封闭剂与氟保护漆

共纳入6项随机对照试验^[12-17]，分3项进行汇报，分别包括儿童的CI，儿童FPM咬合面的CI和DMFS增量。

共纳入2项随机对照试验比较儿童的CI，包括1 072个样本^[14,17]。数据结果显示（RR：0.89，差异无统计学意义（95%CI：0.48~1.66；P=0.72）。Meta分析中度异质性（P=0.12，I^{\mathrm{2}}=59%）（图6）。

共纳入4项随机对照试验^{[12,14-15,17]}比较儿童FPM咬合面的CI，包括3 457个样本。其中只有Bravo等^[12]的研究报道了FS在降低FPM龋病方面的统计优势（RR：0.37，95%CI：0.24~0.57），其余研究差异无统计学意义^[14-15,17]。总的RR差异无统计学意义（RR：0.76；95%CI：0.47~1.25；P=0.28），Meta分析的异质性很高（P<0.000 1，I^{\mathrm{2}}=86%）（图7）。

本研究进一步行亚组分析，未纳入Bravo等^[12]（高偏倚风险）的研究结果基本不变（RR：1.06；95%置信区间：0.89~1.26，P=0.53），但异质性显著降低（P=0.46，I^{\mathrm{2}}=0%）（图8）。

儿童FPM咬合面的DMFS增量是评价树脂基FS和FV防龋效果的主要结局指标，共纳入3项随机对照试验^[13,15-16]，包括2 147个样本，差异无统计学意义（MD：0.02，95%CI：-0.09~0.13；P=0.73）。Meta分析中度异质性（P=0.10，I^{\mathrm{2}}=57%）（图9）。

基于Bravo ^[13]对异质性的巨大影响，进行了亚组分析，最终结果与先前基本一致（MD：0.04，95%置信区间：-0.02~0.11；P=0.21），排除Bravo 等^[13]的研究，异质性下降（P=0.26，I²=20%）（图10）。

2.4.3 玻璃离子窝沟封闭剂与氟保护漆

共纳入3项随机对照试验^[18-20]比较儿童FPM咬合面的CI，包括1 106个样本。Ji等^[19]没有提供基线时人口统计学特征和龋病风险水平的信息，因此在统计儿童FPM咬合面的CI时，将Oliveira等^[20]根据基线调查“过去是否有过除FPM外的龋病经历”分成的2组，合并为一个样本进行统计。Uchil等^[18]的试验周期为12个月，Oliveira等^[20]的试验周期为18个月，Ji等^[19]的试验周期为36个月，分别统计3项试验整个试验周期的CI，差别无统计学意义（RR：0.97；95%CI：0.67~1.41；P=0.88）。Meta分析轻度异质性（P=0.87，I^{\mathrm{2}}=0%）（图11）。

上述纳入的3项随机对照试验中，只有Oliveira等^[20]的研究采用了分口试验。在分口试验中，使用封闭剂的牙齿可能会被唾液中氟化物浓度升高所影响；同时，使用封闭剂后口腔卫生得以改善，也可能影响到使用氟保护漆的牙齿。为了弱化这种影响，排除Oliveira等^[20]的研究进行分析。因此本项指标共纳入2项随机对照试验^[18-19]，包括807个样本。排除分口试验后，结局指标的差异不明显（RR：0.92；95%CI：0.59~1.42；P=0.70），异质性不变（P=0.87，I^{\mathrm{2}}=0%）（图12）。综上，无论是否排除分口试验，玻璃离子窝沟封闭剂和氟保护漆预防FPM咬合面龋的差异均无统计学意义。

2.4.4 树脂基封闭剂与ART封闭剂

共纳入2项随机对照试验^[11,21]比较儿童的CI。Beiruti等^[11]的试验周期为60个月，Liu等^[21]的试验周期为24个月，分别比较Beiruti等^[11]在24个月与Liu等^[21]在24个月时的儿童CI，差异均无统计学意义（RR：0.58；95%置信区间：0.03~10.91；P=0.71），Meta分析高度异质性（P=0.05，I^{\mathrm{2}}=75%）。36个月（RR：0.93；95%置信区间：0.21~4.07；P=0.93），Meta分析中度异质性（P=0.06，I^{\mathrm{2}}=72%）。48个月（RR：0.94；95%置信区间：0.23~3.82；P=0.93），Meta分析中度异质性（P=0.05，I^{\mathrm{2}}=74%）。60个月（RR：0.66；95%置信区间：0.06~7.07；P=0.73），Meta分析高度异质性（P=0.03，I^{\mathrm{2}}=78%）（图13）。

共纳入2项随机对照试验^[11,23]比较儿童FPM咬合面的CI。Beiruti等^[11]的试验周期为60个月，Oba等^[23]的试验周期为36个月，分别比较Beiruti等^[11]在36、48、60个月与Oba等^[23]在36个月时的CI，数据差异均无统计学意义，36个月时（RR：0.71；95%置信区间：0.26~1.94；P=0.50），Meta分析轻度异质性（P=0.22，I^{\mathrm{2}}=33%）。48个月（RR：0.72；95%置信区间：0.29~1.78；P=0.48），Meta分析轻度异质性（P=0.24，I^{\mathrm{2}}=28%）。60个月时（RR：0.51；95%置信区间：0.08~3.40；P=0.49），Meta分析中度异质性（P=0.10，I^{\mathrm{2}}=64%）（图14），异质性增加。

共纳入2项随机对照试验^[22,24]比较儿童FPM咬合面的DMFS增量，包括370个样本，差异有统计学意义（MD：0.11，95%置信区间：0.04~0.18；P<0.01）。Meta分析轻度异质性（P=0.43，I^{\mathrm{2}}=0%）（图15）。

封闭剂完全脱落率是评价ART封闭剂和树脂基封闭剂防龋效果的次要结局指标。共纳入5项随机对照试验^[11,21-24]，包括2 449个样本，差异无统计学意义（MD：1.17，95%置信区间：0.77~1.77；P=0.46）。Meta分析高度异质性（P<0.01，I^{\mathrm{2}}=92%）（图16）。

基于Beiruti等^[11]和Oba等^[23]对异质性的巨大影响，进行了亚组分析，差异有统计学意义（MD：1.60，95%置信区间：1.17~2.18；P<0.01），排除Beiruti等^[11]和Oba等^[23]后，异质性显著降低（P=0.12，I^{\mathrm{2}}=53%）（图17）。

3 讨论

儿童FPM在6岁左右开始萌出，承担主要咀嚼功能，确定颌间高度和咬合关系，同时稳定牙列，但由于其位置靠后且窝沟点隙较多，不易清洁，成为龋病的好发牙位，预防FPM龋病对儿童口腔颌面部健康发育具有重要意义。相关研究^[25-26]表明，窝沟封闭剂和氟保护漆是目前预防FPM咬合面龋的主要选择。窝沟封闭剂为牙齿咬合面提供物理屏障，减少细菌产酸和生物膜形成，减慢患龋进程^[27-28]。氟保护漆能够抑制牙齿脱矿并促进牙釉质再矿化，从而有效预防FPM咬合面龋病^[29]。两者均为有效的龋病预防措施，然而它们的相对有效性目前仍存在争议。ART封闭剂和树脂基封闭剂在预防FPM龋病方面均具有良好的临床效果，但涉及两者相对有效性的系统综述和Meta分析，目前仍处于研究空白状态^[8,11]。因此，本研究分别评估了树脂基窝沟封闭剂、玻璃离子窝沟封闭剂与氟保护漆之间的相对有效性，并首次对ART封闭剂与树脂基封闭剂之间的相对有效性进行了Meta分析。

对纳入的14篇文献的结局指标进行整理和分析。结果表明，24个月内，无论是高患龋风险还是低患龋风险的5~12岁儿童，尚未发生FPM咬合面龋或存在早期龋病现象（湿润下可见不透明和变色）的深窝沟，直接进行树脂基或玻璃离子窝沟封闭术，或者每6个月使用一次氟保护漆，均可有效预防FPM咬合面龋；若选择每6个月使用一次氟保护漆，为了保持长期的防龋效果，24个月后，应考虑继续使用氟保护漆或同时开展其他预防性治疗措施，如窝沟封闭术，以获得最佳效果。24个月内，FPM完全萌出，具有中或深窝沟，窝沟中存在非牙本质龋病的儿童，使用ART封闭剂或树脂基封闭剂均可有效预防FPM咬合面龋；无椅旁操作条件或配合度较差的儿童，ART封闭剂可能是更好的选择。此外，24个月内，使用窝沟封闭术联合氟保护漆的治疗效果优于单独使用二者之一；窝沟封闭术需要较长的治疗时间，涂氟治疗仅为其治疗时间的三分之一^[31-32]。

基于上述研究及本研究的研究结果，提出以下建议：为了预防龋病发生，24个月内，恒磨牙尚未发生咬合面龋或存在早期龋病现象的深窝沟，高患龋风险儿童联合使用窝沟封闭术和氟保护漆，低患龋风险儿童行窝沟封闭术，或每6个月使用1次氟保护漆；无椅旁操作条件或配合度较差的儿童，推荐使用ART封闭剂。无论使用哪种干预措施，都建议在基线和复查期间（推荐每6~8个月复查1次），加强儿童和家长的口腔卫生指导，如复查期间发现封闭剂破损或脱落，重新行窝沟封闭术。

但是本研究也难免存在以下局限性：1）目前的研究多为24个月内的效果评估，需要有更多高质量的长期随访研究充实结论。2）尽管进行了详尽的数据库检索，但总体证据质量被评为低等级，这可能与偏倚风险评估中封闭剂的存在难以施盲，以及主要结局指标未满足最优信息样本量有关。

即便如此，本研究仍提供了关于不同种类窝沟封闭剂与氟保护漆之间临床预防效果的重要信息，并首次通过Meta分析对比了不同封闭剂之间的疗效差异，有助于指导进一步的研究方向：未来的研究应该更加注重实验设计的严谨性，延长随访时间，扩大样本量，并尽可能减少偏倚风险。对于临床决策而言，本研究的结果以及建议应在充分认识到现有证据局限性的前提下予以考虑，未来可能需要更多高质量的随机对照研究分析不同患龋风险人群中预防措施的有效性。

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