自1805年首次提出“癌前病变”这一概念以来，它一直指的是那些在长期观察中可能演变为恶性肿瘤的良性疾病。在口腔病理学的特定领域，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1978年进一步明确了两个关键概念：口腔癌前病变（precancerous lesion）和癌前状态（precancerous condition）
[1]。口腔癌前病变被定义为“在形态学上发生显著改变的组织，与相应的正常组织相比，这种组织具有更高的癌变倾向”。而口腔癌前状态则描述为“与显著增加的患癌风险相关的普遍状态”
[2]。将口腔黏膜的一些病变或疾病标记为“癌前”的概念是基于以下证据：1）在纵向研究中，首次评估时具有某些临床外观改变的组织区域被识别为“癌前”，在随后的随访中发生了恶性变化；2）这些改变中，尤其是红色和白色斑块，被观察到与明显的口腔鳞状细胞癌的边缘共存；3）其中的一些改变可能与上皮恶性肿瘤中观察到的形态学和细胞学变化相似，但无明显的侵袭；4）在这些假定的“癌前”阶段中，检测到了在明确侵袭性口腔癌中发现的一些染色体、基因组和分子改变。
癌前病变与癌前状态之间的区别超越了学术讨论的范畴。在这些术语被定义之初，学界普遍认为，癌前病变患者的恶性肿瘤发展与癌前病变发病部位直接相关。然而，对于癌前状态，癌症可能在口腔或口咽部的任何解剖部位发生。随着研究的深入，学者逐渐认识到，即便是在癌前病变的患者中，那些在临床上看似“正常”的黏膜组织也可能在疾病的进一步发展中转变为癌症。于是，经过20多年的研究发展，WHO在2005年提出，不再对癌前病变和癌前状态进行细分，而是将所有具有癌症风险的临床表现统一归类为“口腔潜在恶性病变”（oral potentially malignant disorders）
[2]。这一术语的选用旨在反映这些病变在解剖分布上的广泛性，并传达一个重要信息：并非所有归入此类别的病变都会发展为癌症，而是存在一系列形态学变化，其中部分变化可能增加癌变的风险。因此，口腔潜在恶性病变不再仅是特定解剖部位的特异性预测指标，也代表了口腔黏膜其他部位（即使临床表现正常）未来可能发展为恶性肿瘤的风险指标。2021年，WHO口腔癌协作中心共识对口腔潜在恶性病变进行了重新定义和分类，将其定义为“任何与口腔癌发展风险统计学上增加有关的口腔黏膜异常”
[3]。关于口腔潜在恶性病变的分类演变详见
表1。
患有口腔潜在恶性病变的个体，在其生命周期内，可能面临在口腔任意区域发生癌症的较高风险。尽管其中大多数病变并不会进展为口腔癌，但其构成了一个异常的区域，增加了在该区域发生癌症的可能性（区域癌化）。此外，即使在临床上看似正常的黏膜，其分子层面可能存在异常，这些异常可能为癌症的发生提供了潜在的生物学基础。因此，临床医生在对口腔潜在恶性病变患者进行管理时，面临的一项关键挑战是如何准确识别那些具有高恶变风险的患者。这要求医生具备对口腔潜在恶性病变的深入理解，以及对患者个体风险评估的精准把握，以便能够及时采取有效的预防和干预措施。本文对部分常见的口腔潜在恶性病变的命名、分类及组织病理学诊断标准的历史演变和研究进展进行阐述，以期为这类疾病的临床精准诊断提供依据。
1 口腔白斑
口腔白斑（oral leukoplakia）作为一种常见的口腔潜在恶性病变，患病率约为4.11%
[4]，癌变率高达9.8%
[5]。自1978年WHO首次对口腔白斑进行严格定义以来，历经多次修订，直至2007年，WHO协作中心确立了目前广泛接受的口腔白斑定义：“一种以白色为主的可疑风险斑块，已排除其他已知不增加癌症风险的疾病或病变”
[2]，2021年WHO口腔癌协作中心口腔潜在恶性病变命名和分类的共识中沿用了这一定义
[3]。
表2详细记录了口腔白斑定义的演变历程。在临床诊断口腔白斑时，以下标准应予以综合考量：1）主要表现为白色斑块或斑片，且这些斑块是不可擦除的；2）大部分均质白斑影响特定区域，这些区域通常边界清晰，而小部分区域的边界可能较为模糊；3）非均质白斑的边界通常不清晰，可能伴有红色或结节状的组织改变；4）病变区域无慢性创伤性刺激的迹象，例如由尖锐牙齿摩擦舌头，或因咀嚼导致的牙槽嵴或磨牙垫上的白色斑块，以及刷牙用力过猛造成的牙龈白斑等；5）即便在排除了明显的创伤性因素后，病变仍呈现不可逆性，显示出持续存在的特征；6）在组织牵拉时，病变不会消失或颜色变淡；7）已排除其他可能呈现白色或白色/红色表现的病变，包括白色水肿、口腔白色海绵状痣、白色角化病、慢性增殖性念珠菌病、Fordyce斑、口腔毛状白斑、扁平苔藓或苔藓样病变等。这些诊断标准有助于提高口腔白斑诊断的准确性，从而为患者提供更有效的治疗和管理策略
[3]。
口腔白斑的癌变风险与多种因素密切相关，包括但不限于年龄、性别、病变直径（超过2 mm）、非均质型病变及上皮异常增生等
[5-6]。对药物治疗、光动力疗法和手术治疗后的口腔白斑癌变风险进行比较，三者差异无统计学意义
[5]。尽管已有文献报道了多种与口腔白斑癌变相关的基因变异和分子表达模式，但这些生物标志物的临床应用标准尚未建立，仍处于探索阶段
[7-9]。
表3列出了目前研究较为深入的几种潜在的口腔白斑癌变评估生物标志物，这些标志物有望在未来的临床实践中发挥重要作用
[7,10-14]。
口腔黏膜上皮异常增生（oral epithelial dysplasia）是组织病理学上评估口腔白斑患者癌变风险的关键临床指标
[15]。上皮异常增生是一种由遗传变异累积引起的上皮结构和细胞形态变化的连续谱系，与口腔鳞状细胞癌的发病风险显著相关。“dysplasia”一词源自古希腊语，由“dys”（意为“坏的、异常的”）和“plasis”（意为“形成”）构成，该术语被描述为一种生长异常，由非典型上皮细胞的异常增殖引起，导致病变区域的分化和成熟过程受损。上皮异常增生的诊断通常基于显微镜下观察到的细胞非典型性（atypia）和结构变化，这一术语适用于那些部分或全部上皮层出现不同程度非典型性的细胞病变
[16]。自1969年Smith和Pindborg提出口腔上皮异常增生的组织学分级系统以来，学者一直在尝试修订和完善这一分级标准。一个理想的上皮异常增生分级系统应满足以下条件：首先，应在临床管理中具有高度的相关性，能够通过分级识别出需要治疗的病变，无论是手术还是非手术治疗，以及那些可能适合“待观察”策略的病变；其次，应具有高度的可重复性，以减少同一或者不同检查者之间的差异；最后，应在生物学上具有显著意义，能够识别出那些有较高恶性转化风险的病变
[15-16]。尽管已有多种上皮异常增生分级方法被广泛研究和应用，但迄今为止，尚无哪种方法能够完全满足上述所有标准。
表4概述了常见的口腔上皮异常增生的组织病理学分级诊断标准
[15-20]。口腔白斑单纯增生、轻度异常增生、中度异常增生和重度异常增生的苏木精-伊红（hematoxylin eosin，HE）染色图像见
图1。这些分级系统的发展和完善，对于提高口腔癌早期诊断的准确性和治疗的有效性具有重要意义。
在口腔鳞状细胞癌的邻近区域，分化型异常增生（differentiated dysplasia）的发现提示了其可能是OSCC的前驱病变
[21]。作为一种口腔黏膜上皮异常增生的补充模式，分化型异常增生可能进一步提升对口腔黏膜癌变风险的预测准确性
[22-25]。分化型异常增生是指不存在细胞非典型性，仅表现为角质形成细胞的分化变异产生的组织结构紊乱
[15,22]。其组织学特征为：基底层细胞的形态变异，这些细胞具有较小的细胞核和核仁，以及深染或空旷的细胞核；突然过渡到上层增大的细胞，这些增大的细胞具有丰富的嗜酸性细胞质，嗜酸性程度不一，细胞间水肿，可见明显的桥粒结构，以及具有显著核仁的大而空旷的细胞核；上皮层可能呈现增生或扁平化的改变
[23,25]。在分子标记物方面，细胞角蛋白13（cytokeratin 13，CK13）表达降低与CK17表达增高被认为是口腔上皮分化型异常增生的标志物，这些标记物的免疫组织化学表达情况可能为评估口腔白斑的癌变风险提供潜在的预测指标
[22-23,25]。
人类乳头状瘤病毒（human papillomavirus，H-PV）感染在口腔上皮异常增生中的患病率存在争议。研究
[26]表明，HPV在口腔上皮异常增生中的感染率为27.2%，其中HPV 16型感染占69.2%。HPV相关口腔上皮异常增生因其独特的病毒感染相关的组织学特征而受到广泛关注
[15]。在组织病理学上，HPV相关口腔上皮异常增生的特征表现如下：上皮表面在大多数情况下被一层明亮的嗜酸性过度不全角化层覆盖，偶尔可见过度正角化。异常增生的组织结构紊乱和细胞学变化主要表现为角质形成细胞的单调基底样形态和核质比例增加。在一些病例中，可以观察到细胞多形性，表层可能存在空泡细胞。HPV相关口腔上皮异常增生的2种典型细胞类型包括：1）核碎裂细胞，其特征为染色质浓缩且粗糙，类似于有丝分裂中的细胞，由于与相邻细胞的附着丧失而形成细胞周围晕环；2）凋亡细胞，其胞浆致密且嗜酸性，在初期阶段含有残留的染色质。这两种细胞类型之间存在连续性，且随着这类细胞数量的增加，核碎裂和凋亡的角质形成细胞作为HPV相关上皮异常增生的标志物的特异性也随之增强。随着这类细胞数量的增加，核碎裂和凋亡的角质形成细胞作为HPV相关上皮异常增生标志的特异性也随之增加。
2 口腔黏膜下纤维性变
口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis）是一种主要与咀嚼槟榔相关的口腔潜在恶性病变，癌变率约为4.2%
[3]。临床上，口腔黏膜下纤维性变的特征表现为口腔黏膜苍白、灼热感，以及进行性、不可逆的纤维化，这些症状限制了患者的张口度，进而导致语言和吞咽困难
[27-28]。口腔黏膜下纤维性变1952年报道，1953年被正式命名，1966年被定义为一种慢性进行性疾病，该疾病影响口腔的任何部位，有时甚至累及咽部，可能在发病前伴有水疱形成或与之相关，总是与上皮下炎症反应相伴随，随后是固有层的纤维弹性变化，这些变化导致黏膜僵硬，进而引起张口受限和进食困难。1984年，WHO将口腔黏膜下纤维性变定义为一种慢性进行性疾病，其特征是口腔黏膜中形成纤维条索，最终导致口腔运动严重受限，包括舌头的运动
[29]。2021年，WHO口腔癌协作中心对口腔黏膜下纤维性变的最新定义是“一种口腔黏膜慢性进行性疾病，最初导致固有层的纤维弹性丧失，随着疾病的进展，导致口腔固有层和黏膜下层的纤维化及上皮萎缩”
[3]。口腔黏膜下纤维性变的临床病理诊断标准历经多次修订
[30]，常见的口腔黏膜下纤维性变的组织病理学诊断标准见
表5。口腔黏膜下纤维性变的HE染色图像见
图2。然而，由于口腔黏膜的不同部位可能受到不同程度的影响，单一的组织病理学分级可能无法全面反映病变的严重程度。因此，临床上采用基于张口度（>35 mm，20~35 mm，<20 mm）的分期系统，结合是否存在其他口腔潜在恶性病变（如白斑、红斑等）及癌变潜能，来辅助口腔黏膜下纤维性变的分期和评估。目前，临床上尚缺乏用于评估口腔黏膜下纤维性变癌变风险的可靠生物标志物。然而，研究
[31]表明，结缔组织标志物α-平滑肌肌动蛋白、内皮细胞特异性抗原CD105、细胞增殖标志物人端粒酶逆转录酶和增殖细胞核抗原Ki67的免疫组织化学表达水平上升，可能与口腔黏膜下纤维性变患者癌变风险的增加有关。
3 增殖性疣状白斑
增殖性疣状白斑（proliferative verrucous leukoplakia，PVL）是1985年由Hansen等
[32]提出的一种口腔潜在恶性病变，2021年WHO口腔癌协作中心将其定义为一种慢性、进行性且不可逆的疾病，其特征是存在多个白斑，这些白斑通常呈现疣状外观
[3]。增殖性疣状白斑的临床特点包括多灶性、高癌变率和高复发率，癌变率43.9%~65.8%，复发率则高达67.2%
[33-36]。值得注意的是，与常规口腔鳞状细胞癌相比，起源于增殖性疣状白斑的口腔鳞状细胞癌通常预后更佳，具有较低的死亡风险
[37-38]。尽管如此，目前尚缺乏经过临床验证的生物标志物来预测增殖性疣状白斑的癌变潜力
[12]。增殖性疣状白斑的诊断复杂，早期阶段可能与口腔扁平苔藓相混淆
[39-40]，这增加了诊断的难度。多个已发布的诊断标准反映了增殖性疣状白斑诊断的复杂性
[32,35,41-45]。
表6概况了常见的增殖性疣状白斑的临床诊断标准。增殖性疣状白斑的HE染色图像见
图3。
4 口腔扁平苔藓
口腔扁平苔藓（oral lichen planus）是一种病因尚未明确的慢性炎症性疾病，其临床特征包括反复发作的白色网状病变，这些病变可能伴随或不伴随萎缩、糜烂、溃疡或斑块型区域。病变的分布通常呈现出双侧对称性，剥脱性龈炎是其可能的临床表现之一
[3]。口腔扁平苔藓的恶变率相对较低，为0.44%~2.28%
[46]。口腔扁平苔藓的诊断通常基于综合临床观察与组织病理学特征，以确保诊断的准确性。然而，关于口腔扁平苔藓诊断标准的一部分细节，如上皮异常增生或苔藓样异常增生的诊断价值，仍存在学术争议
[47-50]。误诊口腔扁平苔藓不仅可能影响对疾病自然病程的理解，还可能误导对癌变风险的评估
[40]。口腔扁平苔藓的诊断复杂
[3,51-53]，常见的口腔扁平苔藓的临床及病理学诊断标准见
表7。口腔扁平苔藓的HE染色图像见
图4。
5 口腔潜在恶性病变的癌变分子病理
尽管目前尚缺乏用于临床预测口腔潜在恶性病变癌变风险的生物标志物，但针对口腔潜在恶性病变癌变的分子病理学研究一直在积极推进。学者
[14,54-56]通过Meta分析的方法，综合评估了一系列潜在的生物标志物，旨在为口腔潜在恶性病变癌变的分子病理机制研究以及未来的临床应用提供科学依据。这些生物标志物的筛选和验证，不仅有助于深化对癌变过程的理解，而且可能为开发新的诊断工具和治疗策略奠定基础。常见的与口腔潜在恶性病变癌变风险相关的生物标志物见
表8。这些标志物的发现，为进一步探索口腔潜在恶性病变的分子病理学提供了重要的线索，并为未来的研究和临床应用开辟了方向。
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