据报道
[1]，先天缺牙在全球的患病率为2.2%~10.1%。根据是否伴有毛发稀疏、汗腺减少等全身异常，分为综合征型和非综合征型，其中后者更为常见
[2]，仅表现为牙齿数目、大小和形状等异常。在此基础上，根据缺牙数目（除第三磨牙外）可进一步分为少数缺牙（1~5颗）、多数缺牙（不少于6颗）及全口无牙
[3]。牙齿数量的调控是复杂的生物学过程，涉及多基因的表达调控和复杂的信号级联反应。与外源性因素相比，遗传因素在非综合征型先天缺牙（nonsyndromic congenital too-th agenesis，NSTA）病因中起着主导作用
[4]。研究表明NSTA可能是一种寡基因遗传病，其发病涉及多个基因变异的累积效应
[5-6]，遗传模式呈现多因素和异质性的特点
[7]，其表型异质性存在于家族间及家族内
[8]。本文报道的家族性NSTA病例在临床工作中较为罕见。
1 病例报告
先证者（Ⅲ1），男，14岁，布依族，因乳磨牙脱落逾1年且对应恒牙未萌，2024年11月就诊于贵州医科大学附属口腔医院。经口腔及影像学检查（图
1~
3），Ⅲ1及其2位妹妹（Ⅲ2、Ⅲ3）确诊为先天缺牙，父母及其他亲属均无先天缺牙表现（
图4），所有患者均排除其他系统异常（
表1）及拔牙史。
Ⅲ1口内见：混合牙列期，口内未见12、13、14、15、22、23、24、25、33、35、43、45牙；16、26、27、36、37、46、47牙萌出，窝沟点隙较深，未见明显龋坏；54牙远中邻（牙合）面见龋坏，达牙本质深层，Ⅱ度松动，探痛、叩痛均为阴性，牙龈无明显异常；余无特殊。曲面体层X线片示：未见12、13、14、15、22、23、24、25、33、35、43、45恒牙胚；54牙远中邻（牙合）面低密度影，近髓，牙根吸收至颈1/3。Ⅲ2口内见：混合牙列期，52、62、65牙存，口内见多颗牙龋坏；曲面体层X线片示：12、22、25恒牙胚缺失。Ⅲ3口内见：混合牙列期，55、64、65牙存，口内见多颗牙龋坏；曲面体层X线片示：15、24、25恒牙胚缺失。
经过贵州医科大学附属口腔医院伦理委员会审查批准（伦理审查批号为2025-119），并获得患者及家属知情同意后，3位患者进行30×全基因组测序（whole genome sequencing，WGS），变异信息见
图5。该家族其他亲属拒绝参加基因检测。筛选结果使用多种生物信息学预测方法（SIFT、Po-lyphen2、MutationTa-ster、MutationAssessor、FA-THMM、PROVEAN、CADD）判断突变是否有害，至少有2种方法预测结果为有害则认为该突变会造成有害影响。根据美国医学遗传和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）开发的变异分类系统，筛选出5个致病的（pathogenic）变异基因，包括：细丝蛋白B（filamins-B，FLNB）、甲基巴豆酰辅酶a羧化酶2（methylcrotonyl coenzyme a carboxylase 2，MCCC2）、层粘连蛋白亚基α2（laminin subu-nit alpha 2，LAMA2）、组织蛋白酶 C（cathepsin C，CTSC）、染色质重塑蛋白家族CW型锌指结构蛋白4（chromatin remodeling protein microrchidia family CW-type zinc finger 4，MORC4）。保守性分析显示GERP++分值均大于2，被认为是保守位点，可能具有一定的功能（
表2）。
GO功能富集分析（
图6）显示：变异基因在生物过程层面主要参与发育过程（developmental process）、解剖结构发育（anatomical structure development）及细胞黏附（cell adhesion）；在细胞组分层面高度集中于细胞骨架（cytoskeleton）、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）及其结构成分（ECM structural constituent）；在分子功能层面则主要涉及离子结合（ion binding）。
KEGG通路富集分析（
图7）显示，变异基因除在癌症通路（pathways in cancer）中富集最多基因外，其在Wnt信号通路（Wnt signaling pathway）及ECM-受体相互作用（ECM-receptor interaction）中也具有显著富集。
通过GeneMANIA（
http://genemania.org）构建的蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络（
图8A）显示：FLNB作为枢纽蛋白，不仅与免疫调控因子ISG15和泛素化酶UBE2L6存在直接互作，还与表观调控因子MORC-4共表达，并通过信号通路与ECM蛋白LAMA2相关联。LAMA2除了与基底膜组分DAG1、ITGA7等直接互作外，还与MORC4存在共表达关系。CTSC与炎症相关蛋白CD81、CST7等形成了互作网络。在代谢方面，MCCC2不仅与代谢通路关键蛋白HLCS、SLC5A6等直接互作，还与MORC4在基因表达上呈现相关性。然而，基于STRING（
https://string-db.org）的高置信度分析（
图8B）表明：这5个核心蛋白（LAMA2、FLNB、MORC4、MCCC2、CTSC）之间未达到有统计学意义的互作标准。
2 讨论
先天缺牙病因复杂多样，主要包括遗传因素、物理创伤、放射性辐射以及传染性疾病等，同时还受到表观遗传调控的影响
[7]。人类牙胚来源于外胚层，发生发育涉及超300个基因
[9]。有报道
[3]称先天缺牙约90%由以下7个基因变异引起，包括AXIN2、EDA、LRP6、MSX1、PAX9、WNT10A和WNT10B，但具体致病机制尚不明确。对NSTA患者基因组整体进行高通量测序，分析不同个体间的差异，同时完成变异检测及基因组结构注释，有助于深入理解病因机制，可进一步确定是否存在先前未诊断的综合征，并进行疾病风险提醒，有助于合理的疾病管理。
本文报道的3例NSTA患者来自同一家庭，生长环境相同。Ⅲ1缺失12颗恒牙，症状较Ⅲ2和Ⅲ3严重，筛选结果显示Ⅲ1特有LAMA2基因的杂合突变（c.1084A>T，p.Arg362Ter），而Ⅲ2特有MORC4基因杂合突变（c.1726C>T，p.Arg576 Ter），可见LAMA2基因突变与更严重的先天缺牙表型相关。
LAMA2在多种组织中表达，分布于肌肉基底膜、神经鞘及发育中的牙胚周围基质（成牙本质细胞和成釉细胞的成熟阶段）等处
[10]，作为ECM的组织特异性成分，直接参与ECM的构建和功能调控（尤其是基底膜），调控细胞黏附、迁移和信号传导，影响上皮-间充质相互作用
[11-13]。LAMA-2致病性变异可导致LAMA2相关肌营养不良：1）先天性肌营养不良1A型（merosin-deficient conge-nital muscular dystrophy type 1A，MDC1A），主要见于婴儿，其特征是早期出现肌肉无力、张力减退，以及出现在婴儿期或出生后第1年之前的关节挛缩；2）肢带型肌营养不良（limb-girdle muscular dystrophy，LGMDR），少见报道，主要见于年龄较大的儿童，甚至出现在以肢体近端无力为特征的成年人中
[14]。有报道
[15]称LAMA2变异与生命早期的屈光不正相关，与儿童接受教育的持续时间一致。
有研究
[1]表明：4种信号通路是牙齿发育的主要路径，包括骨形态发生蛋白（bone morphogene-tic protein，BMP）信号通路、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）信号通路、音猬因子（sonic hedgehog，SHH）信号通路和WNT信号通路。1）WNT信号通路参与调控胚胎发育和干细胞分化等过程，是人类先天缺牙的主要致病通路
[1]。有报道
[16]称Wnt/β-catenin信号在中枢神经系统（central nervous system，CNS）壁细胞中活跃，并调节血管基底膜中的LAMA2沉积，促进神经血管单元和血液-CNS屏障成熟。2）成牙本质细胞和成骨细胞等细胞可产生BMP，并分泌到ECM中。人类遗传学研究
[17]表明：BMP信号通路是WNT信号通路的下游通路，在牙本质发生过程中不可或缺且具有多种作用，BMP、BMP受体、BMP拮抗剂及其下游基因（如转录因子Runx2、Osx、Dlx3、MSX1、MSX2和PAX9）的突变，以及胶原与非胶原蛋白，包括牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）和牙本质基质蛋白1（den-tin matrix protein-1，DMP1）的异常，会导致牙本质发育缺陷。3）FGF信号通路包含一个庞大的生长因子家族，调节包括细胞增殖、迁移和分化在内的多种生物过程
[18]。研究
[19]表明：FGF信号传导障碍是部分缺牙的主要致病机制，对牙胚从基板期向蕾状期的转变至关重要，这一过程确定了上皮-间充质相互作用。4）SHH信号通路似乎是上颌切牙发育特有的
[20]，为Hedgehog信号通路的核心配体，通过经典和非经典机制调控发育、稳态及疾病。有研究
[21]发现LAMA2通过调节Hedgehog信号通路来调节间充质干细胞的成骨和脂肪生成。综上，虽无直接证据，但推测LAMA2变异可通过破坏基底膜完整性、调控以上相关信号通路等间接影响NSTA表型严重程度。
本报道中其余的致病性变异基因同样缺乏与NSTA的直接联系。1）MORC4的mRNA在正常组织中以低水平广泛表达
[22]。从基因功能角度，MORC4参与染色质重塑，若突变可能影响牙发育关键基因的甲基化或组蛋白修饰
[23]。2）FLNB作为Filamin肌动蛋白结合蛋白家族的成员，在骨骼发育中起着关键作用。不仅参与肌动蛋白交联、黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和整合素信号传导，而且在转录调控中发挥重要作用
[24]，其变异可导致常染色体显性骨骼疾病，如Larsen综合征等
[25]。在本病例中，FLNB可能主要影响颌骨及牙周组织的形成。3）MCCC2在亮氨酸和异戊酸的分解代谢、细胞代谢、能量产生中起着重要作用，可导致3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（3-methylcrotonyl-coenzyme A carboxylase deficiency，3-MCCD）
[26]。目前，尚无证据表明MCCC2可致先天缺牙，猜测可能产生某些间接影响，如亮氨酸代谢障碍间接影响颌骨和牙胚细胞的能量供应，或某些代谢酶突变通过表观修饰影响牙胚发育基因，需进一步研究。4）CTSC在细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和中性粒细胞中丝氨酸蛋白酶的激活中起着关键作用，强调了其在免疫和炎症防御中的关键意义。CTSC变异可致Papillon-Lefevre综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，特征为对称的掌足底角化过度症，以及严重的牙周病
[27]。CTSC致病性变异所致的牙齿缺失与先天缺失不同，主要是CTSC失活导致中性粒细胞功能异常，引发过度炎症反应，破坏牙周组织，与先天性牙齿缺失关系有待进一步探究。
GO富集分析显示：变异基因功能主要富集于发育相关过程、细胞黏附与骨架、ECM、离子结合与代谢等，提示可能与发育障碍（如神经管缺陷）、肿瘤转移（ECM重塑）或遗传性骨骼病（胶原异常）相关。KEGG富集分析显示，变异基因相关通路主要富集于肿瘤与增殖信号、免疫调控、心血管疾病及代谢异常，提示可能与肿瘤、心血管疾病和免疫系统疾病有关。
本研究的PPI网络分析揭示了潜在的蛋白质相互作用关系，并推测了NSTA发病的几种可能机制：FLNB-LAMA2-MORC4互作轴提示，ECM的力学信号可能通过FLNB来调控MORC4介导的表观遗传修饰；MCCC2-MORC4的遗传互作则提示，亮氨酸代谢异常可能通过影响乙酰辅酶A水平，进而改变组蛋白乙酰化状态，从而潜在影响牙齿发育相关基因的表达；此外，CTSC与炎症因子和发育相关蛋白酶的双重互相作用，暗示其在维持牙胚微环境稳态中可能扮演的角色。这些基于生物信息学预测的发现为理解NSTA的病因异质性提供了新的假设和研究视角，即ECM异常、代谢紊乱和表观失调或许通过不同途径导致相似表型。需要强调的是，以上部分的相互作用尚未经实验验证，未来需结合体内外模型解析具体机制。
在NSAT的发病机制中，FLNB、MCCC2、LAMA2、CTSC和MORC5可能通过调控不同的靶细胞参与疾病过程。FLNB可能调控牙源性间充质细胞（如成骨细胞）的迁移和分化
[28]，其在内皮细胞中的表达还可能间接影响牙胚的血管营养支持
[29]。LAMA2则可能靶向牙胚基底膜中的上皮-间充质界面，调节牙本质形成
[10]。CTSC可能主要影响牙龈上皮和免疫细胞
[30]，破坏牙周稳态。MCCC2通过代谢调控干扰相关细胞的能量供应与分化潜能
[26]。MORC5则可能通过表观遗传修饰影响牙胚发育相关细胞的基因表达
[23]。这些基因的多元潜在靶细胞作用提示NSAT的异质性可能源于发育、代谢、免疫及表观遗传通路的协同紊乱。
此前，先天缺牙与肿瘤的潜在联系已受到关注。细胞生物学和人类遗传学的研究
[31]表明：先天缺牙和某些肿瘤的发生发展存在遗传重叠。丹麦一项对250万儿童进行长达40年的队列研究
[32]提出：先天缺牙与几种肿瘤呈正相关，包括儿童期的神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和肝母细胞瘤，青春期的骨肉瘤，以及成年期的结直肠癌和膀胱癌。有报道
[31]提示：先天缺牙应被视为成年后罹患肿瘤的风险标志，值得在临床中就其潜在的远期肿瘤风险进行探讨。
此外，临床中较严重的先天缺牙可影响牙弓长度、颌骨位置和颅面形态特征
[33-34]，导致颌骨发育不足、凹形轮廓、前牙过度萌出，及Ⅲ类错（牙合）畸形等
[35-36]。本文报道的Ⅲ1患者即存在以上颌骨发育畸形，因此早期诊断、及时干预及多学科合作是非常必要的。
综上所述，NSTA患者须接受全面的评估，特别是在较严重病例中，需要确定是否存在先前未诊断的综合征。本报道提示：LAMA2基因变异与更严重的先天缺牙表型相关，为理解NSTA的病因机制提供了新线索，但目前尚缺乏明确证据，有待进一步验证。未来需扩大样本量研究，增加基因的功能验证，明确变异遗传模式，积极探索遗传机制并开发精准治疗，提供遗传咨询，以期改善患者的生活质量。
京公网安备11010202008535号
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