富电杂环与半胱氨酸酯的脱硫脱胺偶联反应合成双杂芳基丙酸酯

Synthesis of bisheteroarylpropionates by desulphurisation and deamination coupling reactions of electrically rich heterocycles with cysteine esters

摘要

本研究开发了氨基吡唑或吲哚类化合物与半胱氨酸酯盐酸盐通过脱硫、脱氨偶联反应合成双杂芳基丙酸酯的新方法，得出合成双吡唑基丙酸酯和双吲哚基丙酸酯的最优反应条件，制备了多个双杂芳基羧酸酯衍生物，产率中等至优.化合物结构通过核磁共振氢谱¹H NMR和核磁共振碳谱¹³C NMR分析鉴定，并解析了2，2-双（5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）丙酸甲酯的单晶结构，探讨了可能的反应机理.

Abstract

A new method was developed for the synthesis of bis（pyrazolyl）propionates by coupling reaction of aminopyrazole or indole analogues with cysteine ester hydrochloride via desulphurisation and deamination. The optimal reaction conditions for synthesizing bis（pyrazolyl）propionate and bis（indolyl）propionate were determined. Several bisheteroarylcarboxylic acid ester derivatives were prepared in moderate to excellent yields. The structures of the compounds were identified by ¹H NMR and ¹³C NMR analyses， and the single crystal structure of methyl 2，2-bis（5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl）propionate was given. Finally， the possible reaction mechanism was investigated.

Graphical abstract

关键词

吡唑 / 吲哚 / 半胱氨酸 / 脱硫 / 脱氨

Key words

pyrazole / indole / cysteine / desulphurization / deamination

双吡唑和双吲哚基甲烷衍生物具有独特的生物活性和光电特性，表现出优良的抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎、抗增殖、防腐，以及金属离子传感等功能^［1-2］，在生命科学和材料科学领域倍受关注.最近有研究者发现，双吲哚甲烷衍生物是一类重要的生物碱^［3］，存在于肠道共生微生物代谢物中，并作为内源性CAR/Nr1i3配体调控人肝细胞和小鼠肝脏中的CAR靶基因^［4］.双吡唑基甲烷衍生物含有多个氮原子，是潜在的热稳定性含能材料^［5］；其与缺电子吡啶链接后有优良的光学性质，是潜在的染料功能分子^［6］.

过去20年间，双杂芳基甲烷衍生物的合成方法得到了快速发展.合成双杂芳基甲烷衍生物的方法主要采用醛、酮与吲哚或吡唑等富电子杂芳烃发生偶联反应，采用的催化剂包括酸、离子液体、有机催化剂、淀粉酶^{［1-2， 7-8］}.最近文献报道了有机磷盐、重氮盐、N-杂环碘盐可以有效催化吲哚与醛偶联反应合成双吲哚甲烷衍生物^［9-11］.近年来，研究者们也在寻求醛的替代物，用于合成丰富的双杂芳基甲烷衍生物^［12-15］.以N-苯基甘氨酸衍生物为底物合成α-双吲哚基乙酸酯或者α-双吲哚基乙酰氨的方法也取得进展（图1）.例如，以三芳基铵盐（TBPA⁺·SbCl₆⁻）为催化剂，在空气或氧气存在下，N-苯基甘氨酸衍生物与吲哚偶联合成双吲哚乙酸酯或乙酰胺类衍生物^［16］；或者以罗丹明6G（Rh-6G）为光催化剂，在柠檬酸协同作用下，催化N-苯基甘氨酸衍生物与吲哚氧化偶联合成双吲哚甲烷类衍生物^［17］.最近研究表明，以二氯甲烷、1，3-二硫六环和DMSO为C1源与吲哚偶联可合成双吲哚甲烷衍生物^［18-20］.总体而言，α-双杂芳基羧酸衍生物的合成方法比较少见，尤其是双氨基吡唑基甲烷衍生物的合成鲜有报道^［21］.这可能是氨基活性高，容易与醛、酮发生缩合反应，在合成双杂芳基甲烷衍生物的过程中会产生多种副产物.

由于氨基的特殊电子特性和可修饰性，含氨基的双吡唑基甲烷衍生物在生命和材料科学领域有重要的应用价值^［2］.因此开发新的合成方法制备丰富的双氨基吡唑基甲烷衍生物极具意义.半胱氨酸在生命体内可被脱硫酶、脱氨酶代谢成丙酮酸，在此代谢过程中，硫铁簇化合物起到重要的催化作用^［22］.因此，本研究拟以半胱氨酸酯为底物，尝试模拟仿生催化，采用铁催化剂实现半胱氨酸酯与富电子杂芳烃的偶联反应.基于这一设想，本研究开发了一种铁催化的半胱氨酸酯盐酸盐与富电子氨基吡唑、吲哚偶联反应，合成双杂芳基丙酸酯的新方法（图1）.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

半胱氨酸甲酯盐酸盐、半胱氨酸乙酯盐酸盐、5-氨基-1-苯基吡唑、1-（对甲苯基）-1H-吡唑-5-胺、1-（4-异丙基苯基）-1H-吡唑-5-胺、1-（4-（三氟甲氧基）苯基）-1H-吡唑-5-胺、吲哚、N-甲基吲哚、铁粉、氯化铁、醋酸铁、三乙酰丙酮铁、磷酸铁、四苯基卟啉铁、溴化铁、血红素、硫酸亚铁均为分析纯，购自上海毕得医药科技股份有限公司.其余试剂与溶剂均为市售分析纯.

Avance-Ⅲ 600 MHz核磁共振波谱仪¹H NMR为 500 MHz，¹³C NMR 为 151 MHz，以TMS为内标，CDCl₃为溶剂，瑞士Bruker公司；API 3200（ESI）液质联用仪，美国AB Sciex公司；Smart APEX II X射线单晶衍射仪，瑞士Bruker公司.

1.2 合成方法

α-（双氨基吡唑基）丙酸甲酯（化合物3a~3f）的合成步骤：称取氨基吡唑（化合物1，1 mmol）于50 mL的烧瓶中，依次加入半胱氨酸甲酯盐酸盐（化合物2，0.172 g，0.75 mmol）、Fe（OAc）₂ （0.026 g，0.15 mmol）、10 mL ddH₂O水.将烧瓶置于80 °C油浴锅中，搅拌反应12 h，待反应结束后加入乙酸乙酯萃取，收集有机层过滤掉固体残渣，通过无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）= 1∶3，减压浓缩，真空干燥后得到白色固体.通过上述合成步骤，可以合成化合物3a~3f.

α-双吲哚基丙酸甲酯的合成步骤：称取吲哚（化合物4， 1 mmol）于50 mL的烧瓶中，依次加入半胱氨酸甲酯盐酸盐（化合物2，0.171 g，0.75 mmol）、FeSO₄（0.023 g， 0.15 mmol）、10 mL甲醇.将烧瓶置于80 °C油浴锅中，回流搅拌反应12 h，待反应结束后过滤掉固体残渣，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶4，减压浓缩，真空干燥后得到白色固体.通过上述合成步骤，可以合成化合物5a和5b.

1.3 化合物结构表征

1.3.1 单晶结构表征

在25 mL梨形瓶中加入100 mg化合物3a.逐渐加入二氯甲烷并轻轻搅拌，直至化合物3a溶解.依次加入少量乙腈.如果溶液出现浑浊，可逐步加入二氯甲烷使其澄清.用防腐蚀铝箔固定小瓶，用注射器针头穿孔，在25 °C下培养4~6 d，得到无色晶体.选取适宜尺寸的单晶使用X射线单晶衍射仪测试，采用石墨单色化的MoKα射线（λ=0.071 073 nm），用ω-2θ扫描方式收集数据.

1.3.2 ¹H NMR和¹³C NMR表征

以CDCl₃为溶剂，对产物进行¹H NMR（600 MHz）和¹³C NMR（151 MHz）测定.

2 结果与讨论

2.1 产物¹H NMR和¹³C NMR

2，2-双（5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）丙酸甲酯（3a）：白色固体，收率87%.¹H NMR （600 MHz， CDCl₃）： δ 7.58~7.53 （m， 4H）， 7.48 （t， J = 7.9 Hz， 4H）， 7.41 （s， 2H）， 7.38~7.33 （m， 2H）， 3.93 （s， 4H）， 3.80 （s， 3H）， 1.89 （s， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃）： δ174.95， 142.59， 139.00， 138.58， 129.60， 127.71， 124.16， 103.99， 52.78， 43.02， 24.58. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值403.2，实际值403.2.

2，2-双（5-氨基-1-（对甲苯基）-1H-吡唑-4-基）丙酸甲酯（3b）：白色固体，收率78%. ¹H NMR （600 MHz， CDCl₃）： δ 7.42~7.38 （m， 6H）， 7.28~7.26 （m， 4H）， 3.96~3.82 （m， 4H）， 3.79 （s， 3H）， 2.40 （s， 6H）， 1.88 （s， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃）： δ 174.91， 142.45， 138.63， 137.62， 135.93， 130.04， 124.07， 103.75， 52.63， 42.92， 24.47， 21.08. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值431.1，实际值431.1.

2，2-双（5-氨基-1-（4-异丙基苯基）-1H-吡唑-4-基）丙酸甲酯（3c）：淡黄色固体，收率73%，¹H NMR （600 MHz， CDCl₃）： δ 7.47~7.30 （m， 10H）， 3.89 （s， 4H）， 3.80 （s， 3H）， 1.90 （s， 3H）， 1.28 （d， J = 7.0 Hz， 14H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃）： δ 174.92， 148.55， 142.46， 138.65， 136.17， 127.44， 124.12， 103.70， 99.99， 52.61， 42.92， 33.82， 24.47， 23.92. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值487.5，实际值487.5.

2，2-双（5-氨基-1-（4-（三氟甲氧基）苯基）-1H-吡唑-4-基）丙酸甲酯（3d）：淡黄色固体，收率40%，¹H NMR （600 MHz， CDCl₃）： δ 7.65~7.61 （m， 4H）， 7.42 （s， 2H）， 7.36~7.32 （m， 4H）， 3.91 （s， 4H）， 3.81 （s， 3H）， 1.90 （s， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃）： δ 174.70， 148.03， 142.48， 139.28， 137.04， 125.29， 122.03， 119.54， 104.37， 52.78， 42.90， 24.48. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值571.2，实际值571.2.

2，2-双（5-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）丙酸甲酯（3e）：白色固体，收率70%，¹H NMR （600 MHz， CDCl₃）： δ 7.54~7.51 （m， 4H）， 7.48~7.45 （m， 4H）， 7.36~7.32 （m， 2H）， 3.94 （s， 4H）， 3.79 （s， 3H）， 2.25 （s， 6H）， 1.93 （s， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃） ： δ 174.83， 146.93， 143.57， 138.38， 129.45， 127.34， 124.16， 101.05， 52.56， 44.58， 24.80， 15.13. ESI-MS， m/Z： ［M+H］⁺理论值431.2，实际值431.2.

2，2-双（5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）丙酸乙酯（3f）：白色固体，收率82%，¹H NMR （600 MHz， CDCl₃） ：δ 7.60~7.52 （m， 4H）， 7.50~7.44 （m， 4H）， 7.40 （s， 2H）， 7.37~7.32 （m， 2H）， 4.25 （q， J = 7.1 Hz， 2H）， 3.93 （s， 4H）， 1.88 （s， 3H）， 1.30 （t， J = 7.1 Hz， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃） ： δ 174.29， 142.52， 138.92， 138.54， 129.47， 127.54， 124.02， 103.98， 61.66， 42.92， 24.42， 14.14. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值417.2，实际值417.3.

2，2-二（1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯（5a）：白色固体，收率53%，¹H NMR （600 MHz，CDCl₃）： δ 7.96 （s， 2H）， 7.55 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.32~7.29 （m， 2H）， 7.21~7.16 （m， 2H）， 7.09~7.01 （m， 2H）， 6.86~6.79 （m， 2H）， 3.68 （s， 3H）， 2.14 （s， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃）： δ 176.19， 136.82， 126.01， 123.07， 121.77， 121.20， 119.28， 118.98， 111.37， 52.28， 46.29， 25.95. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值319.1，实际值319.1.

2，2-双（1-甲基-1H-吲哚-3-基）丙酸甲酯（5b）：白色固体，收率59%，¹H NMR （600 MHz， CDCl₃）： δ 7.60~7.54 （m， 2H）， 7.39~7.33 （m， 2H）， 7.27~7.23 （m， 2H）， 7.10~7.04 （m， 2H）， 6.89 （s， 2H）， 3.75 （s， 6H）， 3.72 （s， 3H）， 2.17 （s， 3H）. ¹³C NMR （151 MHz， CDCl₃）： δ 176.05， 137.58， 127.60， 126.51， 121.38， 121.35， 118.82， 117.67， 109.31， 52.20， 46.23， 32.74， 29.74， 26.31. ESI-MS， m/z： ［M+H］⁺理论值347.2，实际值347.2.

2.2 产物3a单晶结构

化合物3a的晶体测试及相关精修参数如表1所示， X-射线单晶衍射空间立体结构示意图如图2所示.

2.3 反应条件的优化

2.3.1 氨基吡唑与半胱氨酸酯盐酸盐的反应条件优化

以5-氨基-1-苯基吡唑（1a）与半胱氨酸甲酯盐酸盐（2）的反应为模板进行反应条件优化.如表2所示，首先以Fe（OAc）₂为催化剂，在100 °C条件下反应12 h，测试不同溶剂对反应的影响.极性溶剂的反应产率相对较高，如H₂O、CH₃CN、六氟异丙醇（hexafluoroisopropanol， HFIP）为溶剂的产率分别为63%、57%和67%.然而质子型极性溶剂EtOH为溶剂的反应产率仅有34%.THF为溶剂的反应产率有31%.CH₂Cl₂和EtOAc为溶剂的反应产率较低，只有14%和18%.接着以H₂O为溶剂，探究反应温度对反应的影响.当反应温度降到80 °C时，产率提高到73%；当反应温度为60 °C，产率有所降低，产率为40%.随后考察了反应时间对反应转化的影响，缩短和增长反应时间均会使产率降低.因此，将反应时间定为12 h，探究半胱氨酸甲酯盐酸盐与5-氨基-1-苯基吡唑投料比对反应的影响（表2，序号8、13、14）.当半胱氨酸甲酯盐酸盐的用量是氨基吡唑的0.75当量时，产率提高到83%；继续提高半胱氨酸甲酯盐酸盐的用量到1当量，并不能继续提高产率，仅得到81%的产率.接着，测试了不同铁基催化剂的影响.表2序号13、15~20的结果显示，以Fe和三乙酰丙酮铁为催化剂的反应仍旧顺利进行，得到的产率分别为71%和72%.但是，FeCl₃、FeBr₃、FePO₄和四苯基卟啉铁为催化剂的反应却没有得到目标产物.进一步研究发现，当Fe（OAc）₂的用量是氨基吡唑的0.15当量时，产率提高到87%.降低Fe（OAc）₂的用量至0.1和0.05当量，产率也随之降低，仅得到中等的产率.当不添加Fe（OAc）₂时，反应仍能发生并得到目标产物，产率为52%（表2，序号24）.这些结果表明Fe（OAc）₂起到催化剂的作用，提高反应效率.

综合上述结果，5-氨基-1-苯基吡唑与半胱氨酸甲酯盐酸盐的最佳反应条件为：反应溶剂为H₂O，反应时间12 h，反应温度80 °C，最佳催化剂为Fe（OAc）₂，半胱氨酸甲酯盐酸盐、Fe（OAc）₂与氨基吡唑的当量比为15∶3∶20.

2.3.2 吲哚与半胱氨酸酯盐酸盐的反应条件优化

将吲哚与半胱氨酸甲酯盐酸盐在上述的最佳反应条件下反应，只得到12%的产率（表3，序号1）.吲哚的反应活性与氨基吡唑有差异，需要进一步优化反应条件.首先探究了不同溶剂对吲哚反应的影响，研究发现MeOH为反应溶剂时，产率达到35%，其它溶剂的反应产率较低，或者得不到目标产物（表3，序号1~6）.接着筛选了Fe催化剂（表3，序号8~12），发现FeSO₄的催化活性最高，产率达到53%（表3，序号12）.当没有FeSO₄时，得不到目标产物（表3，序号13）.综上可知，吲哚与半胱氨酸甲酯盐酸盐反应的最佳溶剂为MeOH，催化剂为FeSO₄.

2.4 双杂芳基丙酸酯的合成

建立最佳反应条件后，进一步探究反应底物的适用性.如图3所示，合成了6种双氨基吡唑基丙酸酯3a~3f，产率中等至优.N-苯基上的取代基为烷基或者没有取代基时，均能得到70%以上的产率.当苯环上有三氟甲氧基时，只能得到40%的产率（化合物3d）.当把N-苯基换成N-甲基时，只能得到微量的产物，因此N-烷基吡唑类底物没有进行深入探究.吲哚与N-甲基吲哚与半胱氨酸酯盐酸盐的反应分别得到53%和59%的产率.当吲哚的苯环上连接有硝基、氰基、氯等吸电子基团时，反应不能发生或者只生成少量产物.这是因为杂环的电子特性决定了反应活性，参与反应位点的电子云密度高则容易发生反应，当有吸电子基团时会降低电子云密度，降低反应活性.

2.5 反应机理探究

半胱氨酸在生命体中可以代谢成丙酮酸^［22］.在此反应中，半胱氨酸酯盐酸盐也可能先转化成丙酮酸酯，然后再与富电杂环偶联.为了验证这一可能性，采用丙酮酸酯与氨基吡唑偶联，在最优条件下反应可以获得目标产物，产率94%（图4）.此结果表明丙酮酸酯极可能是反应中间体.接着对丙氨酸酯盐酸盐在此反应体系中的转化进行探究，结果显示未能发生反应，没有得到目标产物（图4）.此结果表明半胱氨酸盐酸盐中的巯基在脱氨过程中扮演了重要作用.结合表2序号24和表3序号13的结果可知，亚铁催化剂在反应中起到路易斯催化剂的作用，可以极大提高反应效率.基于上述结果，描绘了可能的反应机理（图5），半胱氨酸甲酯盐酸盐在加热和铁催化剂的作用下可能发生分子内的脱氨反应，生成环硫丙酸酯中间体，然后在铁试剂的催化下和加热条件下进一步转化为硫代丙酮酸酯.然后，Fe催化剂作为路易斯酸与硫代丙酮酸酯中的硫配位，活化硫代羰基促进其与两分子氨基吡唑的偶联反应，最终生成双氨基吡唑基丙酸酯.

3 结论

本研究拓展了铁催化半胱氨酸酯盐酸盐和富电杂芳烃的偶联反应，开发了有效合成双氨基吡唑基丙酸酯和双吲哚丙酸酯衍生物的新方法.此方法采用廉价、环境友好的醋酸亚铁和硫酸亚铁做催化剂，水做溶剂，反应条件温和、绿色、环保.本研究首次发现了半胱氨酸盐酸盐可以替代醛、酮，与富电子杂芳烃偶联反应合成双杂芳基羧酸酯衍生物，丰富了双杂芳基甲烷衍生物的合成方法，并拓展了其化合物库.

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基金资助

广东省自然科学基金项目(2024B1515040004)