TGF-β–MSTN信号轴在“双肌”牛形成中的分子机制与育种应用

Molecular Mechanisms and Breeding Applications of the TGF-β–MSTN Signaling Axis in Double-Muscled Cattle

摘要

围绕TGF-β信号通路在“双肌”牛形成中的作用，重点探讨其中关键负调控因子肌肉生长抑制素（Myostatin，MSTN）在骨骼肌发育和育种应用中的作用机制。MSTN是TGF-β超家族中抑制骨骼肌生长的核心因子，其在加工释放后通过SMAD信号通路发挥抑制效应。骨骼肌在胎儿时期就开始发育，妊娠末三分之一阶段是肌肉发育的关键窗口，在这一时期，如果MSTN功能减弱或失活，可显著增加胎儿的次级肌纤维数量，并使肌肉的代谢类型更倾向于糖酵解途径。群体遗传学研究表明，不同MSTN突变的效应差异明显：nt821、Q204X等强效突变虽能显著提升胴体性状，但会明显增加难产风险；而F94L、E226X、nt374-51等效应较温和的突变，更适合在可控难产条件下用于改善肉质。因此，在育种实践中应优先利用MSTN杂合突变的优势，谨慎使用具有强效等位基因的冻精进行配种，另外要加强母牛围产期管理，以在生产性能与分娩安全之间取得相对稳定的平衡。

Abstract

This article focuses on the role of the TGF-β signaling pathway in the formation of "double-muscled" cattle， with particular emphasis on the functional mechanism of the key negative regulator MSTN in skeletal muscle development and its application in breeding.MSTN is a central inhibitory factor of skeletal muscle growth within the TGF-β superfamily.After proteolytic processing and release， it exerts its inhibitory effects through the SMAD signaling pathway.Skeletal muscle development begins during the fetal stage， with the final third of gestation representing a critical window for muscle growth.During this period， reduced or inactivated MSTN function can significantly increase the number of secondary muscle fibers in the fetus and shift muscle metabolism toward a more glycolytic profile.Population genetic studies have demonstrated substantial differences in the effects of various MSTN mutations.Strong-effect mutations， such as nt821 and Q204X， can markedly improve carcass traits but substantially increase the risk of dystocia.In contrast， moderate-effect mutations， including F94L， E226X， and nt374-51， are more suitable for improving meat quality under conditions where calving difficulty can be effectively managed.Therefore， in practical breeding programs， priority should be given to leveraging the advantages of heterozygous MSTN mutations， while exercising caution in the use of semen carrying strong-effect alleles.In addition， enhanced peripartum management of cows is essential to achieve a relatively stable balance between production performance and calving safety.

Graphical abstract

关键词

TGF-β超家族 / 肌肉生长抑制素 / 肌纤维类型 / “双肌”牛表型

Key words

TGF-β superfamily / myostatin / muscle fiber type / double-muscled phenotype

“双肌”牛因骨骼肌量增加、瘦肉率高和胴体构型优良等特征，在肉牛生产中受到广泛关注。但这一表型往往伴随着分娩困难和围产期管理压力增加等问题^［1-2］。因此，在实际生产中，如何在提高产肉性能的同时兼顾繁殖安全，是育种者面临的核心问题。

在分子层面，TGF-β超家族中的肌肉生长抑制素（Myostatin，MSTN）是调控骨骼肌发育的关键负调控因子，可抑制成肌细胞的增殖与分化^［1，3］，其活性的细微变化即可引起肌纤维数量和类型的明显变化^［4］。研究表明，胎儿期是肌纤维数量和代谢方式确立的主要阶段，尤其是妊娠末三分之一时期，被认为是肌肉发育的最关键时期^［5-7］，在这一阶段降低MSTN活性，不仅会增加次级肌纤维的数量，还会使肌肉代谢方式更偏向糖酵解途径，这为“双肌”表型的形成奠定了分子基础。

群体遗传学研究表明，不同的MSTN突变会带来明显不同的生物学效应。强效突变（如nt821、Q204X）通常能够显著提高肌肉量和胴体评分，但也明显增加了难产风险^［2，8］。相比之下，效应较温和的突变（如F94L、E226X、nt374-51）对分娩难度的影响相对较低^{［1，9-11］}，在适当的管理条件下更有利于改善肉用品质，并获得更均衡的生产效益。这表明，MSTN突变的应用需要在产肉性能与繁殖安全之间取得平衡，而非单纯追求更强的突变效应和产肉性能。

综合来看，MSTN在“双肌”牛表型形成中具有从分子调控到个体发育再到育种应用的多层次作用。当前研究已在MSTN蛋白加工、下游受体选择，以及胎儿期肌纤维形成等方面取得了较为系统的认识，但这些分子机制与实际育种策略之间仍存在一定脱节。为此，本文从TGF-β信号机制、胎儿期骨骼肌发育规律以及不同MSTN突变的育种效应3个层面进行综述，旨在为优化肉牛增肌效率、降低难产风险并提高整体生产效益提供参考。

1 TGF-β超家族调控“双肌”表型的分子基础

TGF-β超家族在骨骼肌的发生与重塑过程中发挥着核心调控作用。该家族包括TGF-β、Activin、GDF/MSTN和BMP等多个亚家族成员，其主要组成及分类见图1（a），上述配体在调节肌肉生长抑制、细胞分化以及细胞外基质重塑等方面具有重要功能^［4，12］。尽管不同配体的生理作用有所差异，但其基本结构高度保守，单体通常由信号肽、前结构域（Latency-associated peptide，LAP）和生长因子（Growth factor，GF）域组成，之后两条单体通过二硫键形成二聚体，用于后续的蛋白加工和成熟^［13-14］。TGF-β超家族成员大多在分泌后处于非活性状态，前结构域包裹生长因子域、阻断受体结合界面，使其以潜伏前体复合物的形式存在^［15］。随着蛋白酶加工和局部微环境变化，这些前体复合物逐步被激活，其典型加工与激活过程如图1（b）所示^［15-17］。这种“潜伏-激活”模式是TGF-β信号调控的基本特征。

在配体被激活后，它们会在细胞表面招募并诱导Ⅰ型与Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体组装成信号复合物，进而启动胞内信号通路^{［4，13-14］}。然而，不同配体虽然遵循相同的激活流程，但在受体的结合上具有明显的选择性，其中MSTN和Activin主要通过ActRⅡA/B与ALK4/5/7传递信号，而BMP/GDF类配体多通过BMPRⅡ或ActRⅡ与ALK2/3/6介导作用^{［4，13，18］}。由于这些配体共享相同的Ⅱ型受体，对受体的结合竞争会显著影响下游信号的传递方向，当ActRⅡA/B主要被MSTN或Activin占据时，下游SMAD2/3通路占主导地位，从而抑制成肌细胞分化并促进细胞外基质重塑；相反，当BMP/GDF获得更多受体结合机会时，下游SMAD1/5/8通路被优先激活，有利于肌纤维分化与肌束成熟^［18-19］。

除经典的SMAD信号通路外，TGF-β信号还可通过ERK-MAPK、PI3K-AKT-mTOR以及TAK1介导的p38/JNK/NF-κB等非SMAD支路发挥调节作用，并与黏附信号或受体酪氨酸激酶途径发生交叉调控^［20］。这些平行支路的参与使信号输出更加多样化，使同一配体在不同细胞类型和发育阶段呈现出不同的调控效应。

综上，配体的加工方式、受体的结合过程以及下游信号通路的偏向性共同决定了TGF-β信号的最终输出，并将分子层面的变化转化为肌纤维数量、类型和肌束结构的差异。这些变化不仅塑造了“双肌”表型，也影响了分娩难度和肌肉品质等关键生产性状。

2 MSTN前体复合物的结构特征及其激活调控

MSTN是TGF-β超家族中抑制骨骼肌生长最关键的成员，其强抑制效应与其前体复合物的结构特征及激活方式密切相关。与家族其他配体类似，MSTN以前体复合物形式分泌，其中前结构域紧密包覆生长因子域，遮挡受体结合界面，使其保持在潜伏状态^［21-22］。结构研究显示，前结构域中的α1螺旋、潜伏套索（Latency lasso）和紧束结（Fastener）等区域共同稳定该复合物，使MSTN的潜伏状态比许多其他TGF-β家族成员更牢固^［21-22］。

MSTN的成熟与激活过程遵循典型的“两步切割”模式，其整体加工流程见图2^［23-24］。首先，前体在高尔基体由Furin切割，形成由LAP与生长因子域构成的小潜伏复合物（Small latent complex，SLC），此时两者仍紧密结合，配体依旧处于非活性状态。随后，SLC在细胞外接受Tolloid/类Tolloid蛋白酶家族（Tolloid/Tolloid-like proteinase family，TLD）的第二次切割，破坏关键界面，使复合物由完全潜伏状态转变为更加易于激活的构象。与TGF-β1等家族成员相比，MSTN在第二步切割后仍可能保持部分结合，因此最终活化往往需要额外的构象松动或外源性因素参与，这也强化了其信号传递的受控性。

在潜伏状态下，SLC可进一步与潜在转化生长因子-β结合蛋白（Latent transforming growth factor-beta binding protein，LTBP）结合形成更大的潜伏复合物（Large latent complex），锚定于细胞外基质；或与GARP结合，固定在细胞表面^［25-26］。这样的结构安排限制了配体的无序扩散，使其作用范围集中在可能存在受体的局部区域内^［23］。当局部组织需要激活该信号时，在外源性蛋白酶、局部环境酸性变化以及整合素介导的机械牵引等因素的诱导下，TGF-β家族配体的前体复合物从潜伏状态中释放^［26］。就MSTN而言，现有证据表明其激活主要依赖外源蛋白酶介导的切割，其是否同样需要类似TGF-β1的机械力参与仍有待进一步验证^［26］。在MSTN被激活后，其活性仍受到可溶性拮抗因子的调控。其中，卵泡抑素（Follistatin，FST）和卵泡抑素样蛋白3（Follistatin-like 3，FSTL3）可直接结合游离的生长因子域，阻止其与ActRⅡA/B受体相互作用，从而进一步降低有效信号强度^{［19，27-28］}。通过潜伏复合物、局部激活及可溶性拮抗等多层调控，MSTN的信号输出在组织层面呈现明显的局域性和高度精细化特征。

总体来看，MSTN前体复合物的稳定性、蛋白加工效率以及局部激活条件共同构成其生物学效应的关键调控节点。前结构域与生长因子域之间的结合强度影响潜伏状态的稳定性，Furin与TLD的切割效率决定了从前体到可激活状态的转变速度，锚定方式和组织微环境中的蛋白酶活性则影响其局部激活程度。这些分子层面的特征不仅解释了MSTN作为强效生长抑制因子的独特机制，也为遗传调控、分子干预和育种利用提供了潜在靶点。通过在这些环节进行调节，有望在保持个体正常发育平衡的前提下，实现对肌肉生长的更精准控制。

3 TGF-β家族受体配对与信号偏向机制

TGF-β家族配体在完成激活后，会在细胞表面首先结合Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体，随后招募并磷酸化Ⅰ型受体，组装形成具有信号转导功能的受体复合物，其典型装配过程见图3（a）^{［12-14，19］}。不同配体对受体的选择具有明显的偏向性，这也是家族内各信号分支产生不同生物学效应的关键基础。

在骨骼肌相关通路中，MSTN和Activin通常优先结合ActRⅡA/B，并与ALK4、ALK5和ALK7配对；而BMP/GDF类配体则多与BMPRⅡ或ActRⅡ结合，随后与ALK2、ALK3或ALK6配对完成受体组装，其典型受体配对模式见图3（b）^［12］。这种受体配对的差异直接决定了下游信号的走向：MSTN/Activin通过ALK4/5/7主要激活SMAD2/3通路，而BMP/GDF通过ALK2/3/6更倾向激活SMAD1/5/8通路^［29］。在骨骼肌中，SMAD2/3通路的增强，通常会抑制成肌细胞向分化阶段推进，并促进细胞外基质生成；而SMAD1/5/8通路的增强，则更利于肌纤维的成熟与肌束结构的形成^{［4，13，30］}。由于两类途径共享部分Ⅱ型受体，因此，不同配体之间会出现竞争，占据优势的配体会使相应通路的信号更强。受体层面的微小变化都会影响两类信号之间的平衡，从而在发育过程中逐渐累积为肌纤维数量、纤维类型组成以及肌束形态的差异，这些差异最终体现为“双肌”牛在胴体构型和肉质方面的特征。

除经典的SMAD依赖性通路外，不同受体组合还可触发多条非SMAD信号支路，其主要分支及交叉关系见图3（b）。MSTN配体可通过TAK1、RhoA及PI3K-AKT等途径调节细胞增殖、细胞骨架重塑与蛋白合成，BMP配体还可通过p38、LIMK等通路影响肌纤维分化和应激反应^{［14，20，27］}。这些非SMAD分支与SMAD通路相互作用，使TGF-β家族信号在不同细胞状态下呈现更复杂的调控模式。

综上，不同配体对受体的选择和竞争是决定TGF-β家族信号方向的核心因素。通过理解这些受体组合及其下游通路特点，可更好解释MSTN在肌肉发育中的抑制作用，也为调控肌肉生长提供了新的潜在靶点。

4 胎儿期骨骼肌形成规律与MSTN信号的作用窗口

牛的骨骼肌发育起始于胚胎期，并在胎儿期进入快速增长阶段，由于出生后肌纤维数量基本保持稳定，难以再显著增加，因此胎儿期成为决定成年个体肌肉总量的关键时间窗口，其阶段性变化见图4（a）^{［5，12，31-33］}。在胚胎早期，来源于体节（Somite）的成肌前体细胞开始定向分化，逐步形成数量相对有限的初级肌纤维。初级肌纤维不仅构成早期肌肉结构框架，还为后续肌纤维的增殖与排列提供空间和信号基础，其形成过程见图4（b）。随着妊娠进入中期，大量次级肌纤维在初级肌纤维周围生成，这是决定肌纤维总数量的主要阶段，对成年个体的肌肉量具有决定性意义。现有研究表明，这一时期对MSTN信号最为敏感：当MSTN活性降低时，成肌细胞增殖和分化遭受的抑制减弱，次级肌纤维数量显著增加，从而形成“双肌”牛特有的高肌肉含量表型^［5，31］。随着妊娠进入后期，肌纤维进一步向不同类型分化，肌肉代谢方向也逐渐稳定，而代谢模式的差异会显著影响肉质、嫩度及脂肪沉积水平^［31-33］。MSTN活性的降低不仅增加肌纤维数量，还会促使肌肉向更快速、更依赖糖酵解的代谢类型转变，这也是“双肌”牛肌肉中糖原含量较高、脂肪沉积较低的重要原因^［33］。与此同时，肌束间的成纤维细胞和脂肪细胞也在同步发育，共同塑造肌肉的组织结构与肉品质特征。综上，胎儿期从次级肌纤维生成到纤维类型分化的阶段是MSTN信号调控的关键窗口，其效应具有长期且不可逆的结果，直接影响成年后肌肉量、纤维类型组成及生产性能。因此，在此时期实施针对性的营养与管理措施，有助于提升后续个体的产肉效率，同时将分娩风险控制在可接受范围内。

5 MSTN突变的群体遗传效应与育种应用意义

不同类型的MSTN基因突变，在肉牛群体中表现出差异显著的生物学效应，这些差异直接影响胴体性状、肌肉量、脂肪沉积以及分娩难度等关键生产指标^{［1，9，34］}。大规模群体遗传学研究表明，MSTN突变在促进肌肉生长的同时，往往伴随分娩难度的增加。

总体来看，nt821与Q204X等强效功能缺失突变可显著提高胴体重量、瘦肉率与肌肉丰满度，是“双肌”表型最典型的遗传基础，其典型表型特征见图5（a）^{［1，9，34］}。但其强烈的肌肉增加效应也显著增加了难产风险，尤其在纯合状态下更为突出，因此在实际生产中，通常难以将这类突变直接作为育种的主导等位基因。相比之下，F94L、E226X、nt374-51等温和效应突变，对肌肉生长具有稳定的促进作用^［2］，同时对母牛分娩难度也影响较小，因而在实际育种中更具灵活性，可用于提高肉用品质、改善胴体性状而不显著增加繁殖的风险。

此外，不同MSTN突变的连锁组合在牛群中形成多个单倍型，不同单倍型之间在表型效应上亦表现出明显差异，其主要分型及功能特征见图5（b）^{［1，9，34］}。群体分析显示，一些单倍型（如haplotype 3、5、6、9等）兼具适度的增肌效应和较低的分娩风险，适合在商业生产体系中应用；而与强效突变关联的单倍型（如haplotype 4、12）虽能显著改善胴体性状，却通常伴随更高的分娩难度，需要在严格的围产期管理条件下慎重使用。此外，某些与增肌无显著关联的突变（如nt324、nt267等）则更偏向影响脂肪分布或肌间组织构成，其育种价值依赖具体的生产目标而定。

综合来看，MSTN突变在肉牛育种中的利用应遵循效应大小与繁殖安全之间的平衡原则。温和突变及其单倍型适合广泛引入，以提升肉用品质与生产性状；强效突变则需在杂合状态下使用，并配合精细化的母牛围产期管理，以避免过高的难产风险。在实际生产中，此类围产期管理通常包括对携带强效MSTN突变母牛的体况进行评分、妊娠后期营养供给的调节、胎儿体重与骨盆比例的监测，以及必要时采用人工助产或剖腹产等干预措施。这些管理手段可在一定程度上降低分娩风险，但并不能完全抵消强效突变带来的不利影响，因此更适合作为特定生产体系或高价值育种群体中的辅助策略。这种多层次的利用策略不仅提高了育种方案的可控性，也为不同生产体系提供了差异化的遗传工具，支持肉牛产业向高效、安全和产品质量提升的方向发展。

6 结论与展望

TGF-β/MSTN信号通路在“双肌”牛表型形成中发挥着核心作用，从配体加工、受体选择到胎儿期肌纤维的增殖与分化，都受到其精细调控。不同强度的MSTN突变在群体中表现出差异化的生物学效应：强效突变虽能显著提升肌肉量，但往往伴随较高的分娩风险；而温和突变对胴体性状的改善更平稳，对繁殖安全的影响也较小。因此，在实际育种中如何在产肉性能与分娩安全之间取得平衡，仍是当前面临的重要问题。

未来仍有几个关键方向值得研究。首先，需要进一步明确MSTN在不同组织中的激活方式，其中一个关键问题是，在激活过程是否依赖整合素或特定蛋白酶的参与。其次，不同突变在胎儿发育关键时期的作用强度仍缺乏直接证据，应该建立能够模拟MSTN信号变化的体外模型，有助于厘清其发育时间依赖的调控规律。此外，实际生产中常见的是由多个突变共同组成的单倍型，未来有必要通过更大的群体分析，构建能够预测多个突变位点协同效应的模型，从而更准确地评估其育种价值。除了遗传方式外，从前体加工、潜伏复合物稳定性或拮抗因子平衡等层面入手，发展可调控的MSTN干预工具，可能是一种比基因敲除更安全灵活的策略。

总体来看，MSTN/TGF-β通路的研究已建立了理解“双肌”形成机制的框架，但仍存在若干机制性和应用性问题有待解决。随着结构生物学、单细胞技术和群体遗传学的发展，未来有望实现对MSTN信号更精准地调控，为提升肉牛生产效率与繁殖安全提供新的解决方案。

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