抑制Orai1-MEK/ERK/Drp1通路改善高血压性心房颤动心房纤维化的机制研究

摘要

目的：探究抑制动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）/动力蛋白相关蛋白1(Drp1)通路对高血压性心房颤动心房纤维化的改善机制。方法：2024年5月--2025年5月，选取Wistar-Kyoto(WKY)大鼠10只作为对照组；选取30只成功通过短猝电刺激构建心房颤动模型的自发性高血压大鼠（SHR），随机分为高血压组、OE-Orai1组、抑制剂组。OE-Orai1组在心肌成纤维细胞中加入Ad-Orai1病毒（使Orai1过表达），抑制剂组在心肌成纤维细胞中注射线粒体分裂抑制剂1(Mdivi-1)。用超声心动图评估大鼠的心房功能，Masson染色检测心房纤维化程度，Westernblot检测钙通道蛋白1(Orai1)、Drp1、MEK/ERK、DRP1在丝氨酸616位点的磷酸化修饰形式（p-Drp1 S616）等相关蛋白的表达。结果：与对照组相比，高血压组的左心房内径（LAD）、左心房容积（LAV）更大（P<0.05），左心室射血分数（LVEF）更低（P<0.05）。与对照组相比，OE-Orai1组的LAD、LAV更大（P<0.05）,LVEF更低（P<0.01）；与高血压组相比，抑制剂组的LAD、LAV更小（P<0.05）,LVEF更高（P<0.05）。对照组心房组织胶原纤维含量较少，排列整齐；高血压组心房组织胶原纤维明显增多，呈弥漫性分布，胶原容积分数（CVF）高于对照组（P<0.05）。OE-Orai1组胶原纤维增生更为明显，CVF高于对照组（P<0.05）；抑制剂组胶原纤维增生减轻，CVF低于高血压组（P<0.05）。与对照组相比，高血压组心房组织Orai1、动力蛋白相关蛋白1(Drp1)、磷酸化MEK激酶（p-MEK）、磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）、p-Drp1S616蛋白表达更高（P<0.05）。与对照组相比，OE-Orai1组上述蛋白表达更高（P<0.01）；抑制剂组的Orai1、Drp1、p-MEK、p-ERK、p-Drp1 S616蛋白表达低于高血压组（P<0.05）。结论：抑制Orai1-MEK/ERK/Drp1通路可有效改善高血压性心房颤动所致的心房纤维化，为临床防治提供新的靶点。

关键词

高血压 / 心房颤动 / 心房纤维化 / 钙通道蛋白1 / MEK/ERK通路 / 动力蛋白相关蛋白1

基金资助

0rai1介导MEK/ERK/Drp1信号通路参与高血压致心房纤维化相关机制研究（编号：S2023ZDYFN410）