化浊散结除痹方及其联合别嘌醇治疗慢性痛风性关节炎疗效观察

Effect of Huazhuo Sanjie Chubi Decoction and Huazhuo Sanjie Chubi Decoction Combined with Allopurinol in Treatment of Chronic Gouty Arthritis

摘要

目的 观察化浊散结除痹方、别嘌醇及其二者联合治疗慢性痛风性关节炎（CGA）的疗效。 方法 选择2021年7月—2023年3月在福建中医药大学附属第三人民医院、福建中医药大学国医堂就诊的169例男性CGA患者，按随机数字表法分为西药组56例、中药组56例和联合组57例。西药组给予别嘌醇口服，中药组给予化浊散结除痹方口服，联合组同时口服别嘌醇加化浊散结除痹方，3组疗程均为8周。治疗期间西药组脱落6例、中药组脱落4例、联合组脱落7例，最终完成研究152例，西药组、中药组和联合组各50、52、50例。观察3组治疗前，治疗4、8周后血尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血沉（ESR）水平；治疗前后中医证候评分及关节肿胀、关节疼痛、关节屈伸不利等单项症状评分；治疗期间痛风发作次数，并比较疗效及不良反应发生情况。 结果 与治疗前比较，治疗4、8周后3组UA、Cr、ESR均降低（P＜0.05），中药组与联合组中医证候评分，关节肿胀、关节疼痛、关节屈伸不利等中医证候单项评分降低（P＜0.05）。治疗4周后，与西药组比较，中药组UA水平升高，ESR水平降低（P＜0.05）；治疗8周后，与西药组比较，中药组、联合组中医证候评分、关节肿胀、关节疼痛、关节屈伸不利等中医证候单项症状评分、治疗期间痛风发作次数减少（P＜0.05）。 结论 化浊散结除痹方及其联合别嘌醇治疗可显著降低CGA患者血UA、Cr、ESR水平，改善中医证候，减少治疗期间痛风发作次数。化浊散结除痹方及其联合别嘌醇治疗在改善患者关节肿胀、关节疼痛、关节屈伸不利等中医证候表现以及减少治疗期间痛风发作次数方面，效果优于单纯应用别嘌醇，值得推广应用。

Abstract

Methods A total of 169 male patients with CGA who were admitted to the Third People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine and the Guoyitang of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from July 2021 to March 2023 were selected and divided into the western medicine group (56 cases), traditional Chinese medicine (TCM) group (56 cases) and combined treatment group (57 cases) according to random number table method. The western medicine group took allopurinol orally, the TCM group was given oral treatment of HSCD, and the combined treatment group was treated with the above two. The course of treatment was 8 weeks. During treatment, 6 cases fell off in the western medicine group, 4 cases fell off in the TCM group and 7 cases fell off in the combined treatment group. Finally, 152 cases were completed in the study, 50 cases in the western medicine group, 52 cases in the TCM group and 50 cases in the combined treatment group. The levels of serum uric acid (UA), creatinine (Cr) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) before treatment and 4 weeks and 8 weeks after treatment; the total score of TCM syndromes, and the single TCM syndrome scores (include joint swelling, joint pain, adverse flexion and extension) before and after treatment in the 3 groups were observed counted. The number of gout attacks in the 3 groups during treatment was observed, and the efficacy and adverse reactions were compared observed. Results Compared with before treatment, UA, Cr, and ESR in 3 groups were decreased after 4 weeks and 8 weeks of treatment, the difference was statistically significant (P<0.05); the total score of TCM syndromes and the single TCM syndrome scores were decreased between the TCM group and the combined group (P<0.05). After 4 weeks of treatment, The UA in TCM group was higher while the ESR was lower than that in western medicine group (P<0.05). After treatment, compared with the western medicine group, the total score of TCM syndrome, and the single TCM syndrome scores and the number of gout attacks during treatment in the TCM group and the combined group were lower, with statistical significance (P<0.05). Conclusion HSCD and its combination with allopurinol can significantly reduce the level of UA, Cr and ESR in CGA patients, improve TCM syndrome scores and reduce the number of gout attacks during treatment. HSCD and its combination with allopurinol treatment could be better than allopurinol treatment in improving joint swelling, joint pain, adverse flexion and extension, and reducing the frequency of gout attacks during treatment. Objective To compare and observe the curative effect of Huazhuo Sanjie Chubi Decoction (HSCD), allopurinol and their combination in the treatment of chronic gouty arthritis (CGA).

关键词

慢性痛风性关节炎 / 化浊散结除痹方 / 脾虚湿浊 / 痰瘀互结证

Key words

chronic gouty arthritis / Huazhuo Sanjie Chubi Decoction (HSCD) / spleen deficiency and dampness / phlegm and stasis binding syndrome

痛风是嘌呤代谢紊乱引起尿酸生成增多和/或尿酸排泄减少所致的代谢性疾病^［1］，高尿酸血症是其发病基础。我国高尿酸血症及痛风的患病人数已分别达1.8亿、2 556万^［2］，已成为不可忽视的公共健康问题。现在临床常将痛风的病程可分为临床前期（无症状高尿酸血症期）及临床期（痛风性关节炎发作期、发作间期、慢性痛风性关节炎期、痛风性肾病期）^［3］。大部分患者多次急性发作后即转入慢性关节炎期，即慢性痛风性关节炎（CGA），以持续高尿酸血症、痛风反复发作、痛风结节肿或痛风石形成导致关节肿胀、疼痛、关节屈伸不利等慢性炎症症状持续不能缓解为主要临床特点，病程漫长且易反复，迁延难愈，严重影响患者生命健康及生活质量，急需开展及时有效的治疗。目前治疗CGA以降尿酸为主，缺乏对慢性炎症症状的针对性治疗，而且降尿酸治疗易引起血尿酸（UA）水平短时间内大幅度波动，导致痛风急性发作。课题组长期致力于痛风的中医药防治相关研究，针对CGA的发病及证候特点提出“脾虚夹湿浊痰瘀热互结”的病机认识，并总结凝练出“化浊散结除痹方”，在CGA的临床治疗上取得了满意疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

CGA诊断标准参照及中华医学会风湿病学分会《原发性痛风诊断和治疗指南》^［4］判定。

1.2 中医辨证标准

依照《痛风和高尿酸血症病证结合诊疗指南》^［5］、中华中医药学会《痛风脾虚湿阻证诊断标准》（T/CACM 011—2018）^［6］制定CGA“脾虚夹湿浊痰瘀热互结”的诊断标准。主症：① 关节酸痛缠绵；② 局部关节肿胀、屈伸不利，或见“块瘰”硬结，或见变形，或曾经出现局部关节红肿热痛，但刻下处于缓解期（必备）；③ 纳少甚或纳呆；④ 肢体酸楚困重，身倦乏力；⑤ 舌苔腻。次症：① 面色淡黄或萎黄；② 形体偏胖；③ 大便偏溏或黏滞；④ 胸、脘胀闷，食后为甚；⑤ 舌质紫暗或伴有齿痕；⑥ 脉濡或滑或细。符合主症3项，或主症2项次症2项，即可诊断。

1.3 纳入标准

① 符合上述中、西医诊断标准；② 男性；③ 年龄18~65岁；④ 病程≥3年；⑤ 1年内CGA急性发作发作频次≥3次；⑥ 近2周内未见急性痛风发作；⑦ 自愿参加研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 伴有类风湿性关节炎、骨性关节炎等；② 伴有精神病、老年性痴呆等；③ 合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病。④ 别嘌醇过敏。

1.5 剔除或脱落标准

① 治疗过程中出现严重不良反应；② 依从性低、拒绝接受相应治疗；③ 主动要求退出；④ 未按规定用药，或资料不全等影响疗效或安全性判断。

1.6 一般资料

选取2021年7月—2023年3月于福建中医药大学附属第三人民医院及福建中医药大学国医堂就诊的169例男性CGA患者，按照随机数字表法分为西药组56例，中药组56例，联合组57例。试验过程中西药组退出6例，中药组退出4例，联合组退出7例，最终实际完成观察152例。本研究通过福建中医药大学附属第三人民医院伦理委员会审批（审批号：2022KS-86-1）。3组年龄、病程、关节结节肿数（肉眼观测最大径＞10 mm）、UA、Cr水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2 方　法

2.1 治疗方法

2.1.1 西药组

给予别嘌醇片（合肥久联制药有限公司，批号：20210905，规格0.1 g/片）口服治疗，0.1 g/次，1次/d，疗程8周。

2.1.2 中药组

给予化浊散结除痹方治疗，药物由苍术、土茯苓、黄柏、薏苡仁、肿节风、萆薢、金钱草、猫爪草、马鞭草、川牛膝以1∶3∶1∶3∶3∶2∶3∶3∶2∶2比例组成，上述中药饮片均由福建中医药大学附属第三人民医院药房统一配制，水煎服，每日1剂，早晚分服。疗程8周。

2.1.3 联合组

同时服用别嘌醇片、化浊散结除痹方，服药时间间隔0.5 h以上，药物组成、用法同上嘱。

3组患者在研究期间多饮水（每天保证小便量＞2 000 mL）、避免高嘌呤饮食。若治疗期间出现急性痛风发作，别嘌醇暂停用药，中药不停药，并采用秋水仙碱片（广东彼迪药业有限公司，批号：20210317，规格0.5 mg/片）1 mg治疗。若秋水仙碱治疗2 h后疼痛不缓解，加服双氯芬酸钠肠溶片（德国Temmler公司，批号：1490420101，规格75 mg/片）75 mg口服，每日1次，直至急性发作缓解后，恢复别嘌醇治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 血UA、肌酐（Cr）、血沉（ESR）水平

治疗前与治疗4、8周后第2天空腹抽取静脉血，由福建中医药大学附属第三医院检验科采用全自动生化仪进行检测。

2.2.2 中医证候评分

参照文献［6］制定中医证候评分表，对治疗前后中医主症、次症和无、轻、中、重分别记以0、1、2、3分。中医证候评分累计分值越高表明病情越重，同时还对关节肿胀、关节疼痛、关节屈伸不利进行单项评分。

2.2.3 痛风发作次数

统计从治疗开始至结束期间的急性痛风发作次数。

2.2.4 临床疗效

参照《中医内科症证诊断疗效标准》的诊断依据、证候分类、疗效评定^［7］制定。① 显效：治疗结束后，症状消失同时血尿酸水平恢复正常；② 有效：治疗结束后，症状缓解，血尿酸水平明显下降；③ 无效：症状及血尿酸水平无明显改善或加重。

总有效率/%＝（显效＋有效）例数/总例数×100%

2.2.5 不良反应

观察记录3组治疗过程中所出现的不良反应，如恶心、呕吐、皮疹、肝功能异常等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用单因素方差分析；计量资料不符合正态分布以［M（P₂₅，P₇₅）］表示，采用秩和检验。计数资料用（例，%）表示，组间比较采用χ²检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结　果

3.1 3组治疗前及治疗4、8周后血UA、Cr、ESR水平比较

见表2。

3.2 3组治疗前后中医证候总分、单项评分比较

见表3。

3.3 3组治疗期间痛风发作次数比较

见表4。西药组比较，中药组及联合组治疗期间痛风发作次数显著减少（P＜0.05）；与中药组比较，联合组治疗期间痛风发作次数显著减少（P＜0.05）。

3.4 3组疗效比较

3组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3.5 3组不良反应发生情况

3组治疗过程中均未出现恶心、呕吐、皮疹、肝功能异常等不适症状。

4 讨　论

研究发现，UA水平与痛风性关节炎发作率呈正比，UA水平越高、持续时间越长，越易导致痛风反复发作，间歇期逐渐缩短，疼痛加剧，受累关节增多，痛风石形成^［8-9］。因此持续稳定控制UA水平是CGA防治工作的重点。CGA患者因尿酸盐在关节等部位的聚集沉积，导致慢性异物性肉芽肿性炎症，出现患处关节肿胀、慢性疼痛、痛风慢性结节肿或痛风石形成，正常关节活动功能受限等CGA的特征性表现，影响其日常生活。当前治疗CGA多以降尿酸为主，并辅以秋水仙碱或非甾体抗炎药等以预防或治疗痛风急性发作^［10］，但未能解决CGA患者慢性关节炎症症状。别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，是目前临床降尿酸的一线治疗选择，可抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成，从而降低UA水平^［10］。本研究中别嘌醇治疗在较短时间内有效降低了慢性痛风患者UA、Cr、ESR水平，Cr与ESR水平的降低可能是由于UA水平降低所导致，体现了降低UA对治疗CGA的积极作用，但对CGA的慢性关节炎症的症状并未能起到明显的治疗作用。且因治疗期间患者UA水平快速降低，体内尿酸盐沉积溶解，诱发了痛风的急性发作，故西药组和联合组治疗期间患者的痛风发作次数高于中药组。而患者出现溶晶痛症状后，为避免尿酸波动进一步加重患者急性痛风病情，常停用降酸药优先采取抗炎治疗，反复发作停药影响了西药降尿酸治疗的持续性。

课题组长期致力于痛风的中医药防治相关研究，提出了痛风“内湿致痹”理论^［11］，并在此理论指导下创立了效验方痛风宁，在治疗痛风性关节炎方面成效颇著^［12-13］，已围绕该方开展系列机制研究^［14-17］。随着临床研究深入，课题组发现CGA出现的持续关节肿胀（结节肿、痛风石形成）、疼痛反复、关节屈伸不利等中医证候特点，均有别于高尿酸血症及急性痛风性关节炎，故总结提出了CGA “脾虚夹湿浊痰瘀热互结”的核心病机认识，并在痛风宁的基础上化裁加减，总结出“化浊散结除痹方”，本方由苍术、土茯苓、黄柏、薏苡仁、肿节风、萆薢、金钱草、猫爪草等药物组成，全方标本兼顾、寒温并用、扶正祛邪，共奏健脾利湿化浊、清热祛痰活血之功，更针对CGA的临床病机特点。本研究中，化浊散结除痹方改善了患者UA、Cr、ESR水平，有效缓解CGA患者关节肿胀、关节疼痛、关节屈伸不利等中医证候表现，且降尿酸疗效平稳，显著减少了治疗期间的痛风发作，证实该方健脾利湿化浊、清热祛痰活血具有功效，体现中医药治疗多靶点、整体调节的优势。但降尿酸的能力稍弱于别嘌醇，难以在短期使CGA患者UA水平达标（＜360 μmol/L）^［10］。本研究中化浊散结除痹方联合别嘌醇治疗则体现较好的协同作用，在第4周尿酸水平下降优于单用中药，从而发挥快速降尿酸的优势，且还可有效减少治疗期间的痛风发作。

最新研究提示，血尿酸持续高水平促使体内产生持续性的低度炎症，可能是CGA反复急性发作，慢性滑膜炎症、骨侵蚀、痛风结节肿或痛风石形成的重要原因^［18-19］；低度炎症状态下炎症因子的释放会进一步提高黄嘌呤氧化酶的活性，引起尿酸水平的升高 ^［20］。化浊散结除痹方是否通过对低度炎症的调控作用而治疗CGA，有待进一步开展研究。

本次研究仍存在一些局限性：① 试验周期较短，未能观察化浊散结除痹方降尿酸稳定性、长期疗效及治疗痛风结节肿疗效；② 缺乏对CGA患者低度炎症指标的全面观测；③ 未能采取尿酸达标后减服西药的阶梯性撤减治疗方案，以进一步评价本方及联合疗法的疗效等。今后需进一步扩大研究样本量，增加临床试验及观察周期，对本方治疗CGA的疗效与机制进行深入研究。

综上，化浊散结除痹方化浊散结除痹方联合别嘌醇治疗可显著降低CGA患者血尿酸、肌酐、血沉水平，改善中医证候，减少治疗期间痛风发作次数。化浊散结除痹方及其化浊散结除痹方联合别嘌醇治疗在改善患者关节肿胀、关节疼痛、屈伸不利等中医证候表现，减少治疗期间痛风发作次数方面，效果优于单纯应用别嘌醇，值得推广应用。

参考文献

[1] 徐东，朱小霞，曾学军，等. 痛风诊疗规范［J］. 中华内科杂志，2020，59（6）：421-426.

[2] SONG J， JIN C Y， SHAN Z Y，et al. Prevalence and risk factors of hyperuricemia and gout：a cross-sectional survey from 31 provinces in mainland China ［J］. J Transl Int Med，2022，10（2）：134-145.

[3] RICHETTE P， DOHERTY M， PASCUAL E，et al. 2018 updated European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the diagnosis of gout ［J］. Ann Rheum Dis，2020，79（1）：31-38.

[4] 中华医学会风湿病学分会. 原发性痛风诊断和治疗指南［J］. 中华风湿病学杂志，2011，15（6）：410-413.

[5] 姜泉，韩曼，唐晓颇，等. 痛风和高尿酸血症病证结合诊疗指南［J］. 中医杂志，2021，62（14）：1276-1288.

[6] 中华中医药学会. 痛风脾虚湿阻证证候诊断标准：T/ CACM 1349—2021 ［S］.北京：中华中医药学会，2021：8-9.

[7] 国家中医药管理局. 中医内科病证诊断疗效标准［M］. 南京：南京大学出版社，1994：31-32.

[8] 唐星. 宝石CT能谱成像技术应用于痛风诊断的临床价值［J］. 安徽卫生职业技术学院学报，2019，18（5）：31-32，35.

[9] GUTMAN A B. The past four decades of progress in the know-ledge of gout，with an assessment of the present status ［J］. Arthritis Rheum，1973，16（4）：431-445.

[10] 徐东，朱小霞，曾学军，等. 痛风诊疗规范［J］. 中华内科杂志，2020，59（6）：421-426.

[11] 陈秀明，苏友新. 痛风“内湿致痹”浅识［J］. 福建中医药，2011，42（1）：58-59.

[12] 苏友新，陈伟宏，陈凡，等. 痛风宁颗粒对30例慢性痛风性关节患者血尿酸、血沉、血脂及血流变的影响［J］. 中国中医骨伤科杂志，2005，13（1）：16-18.

[13] 陈伟宏，苏友新，许书亮，等. 痛风宁冲剂治疗急性痛风性关节炎104例临床观察［J］. 福建中医学院学报，2001，11（3）：26-28.

[14] 蔡唐彦，肖艳，郭洁梅，等. 痛风宁对高尿酸血症模型大鼠肾脏尿酸盐转运体表达的影响［J］. 中国实验方剂学杂志，2020，26（16）：79-86.

[15] 李保林，王建辉，蔡唐彦，等. 痛风宁含药血清对尿酸诱导HK-2中尿酸盐转运体的影响［J］. 中国实验方剂学杂志，2019，25（21）：53-59.

[16] 苏友新，滕方舟，蔡唐彦，等. 痛风宁含药血清对尿酸盐诱导THP-1中NALP3炎性体相关蛋白及炎症因子表达的影响［J］. 中国中西医结合杂志，2019，39（3）：323-329.

[17] 滕方舟，蔡唐彦，郭洁梅，等. 痛风宁对急性痛风性关节炎模型大鼠IL-1β、TNF-α及NALP3炎性体的影响［J］. 中国实验方剂学杂志，2018，24（17）：120-125.

[18] DALBETH N， GOSLING A L， GAFFO A，et al. Gout ［J］. Lancet，2021，397（10287）：1843-1855.

[19] QIN L L， YANG J Y， SU X D，et al. The miR-21-5p enriched in the apoptotic bodies of M2 macrophage-derived extracellular vesicles alleviates osteoarthritis by changing macrophage phenotype ［J］. Genes Dis，2023，10（3）：1114-1129.

[20] NICHOLAS S A， BUBNOV V V， YASINSKA I M，et al. Involvement of xanthine oxidase and hypoxia-inducible factor 1 in Toll-like receptor 7/8-mediated activation of Caspase 1 and interleukin-1β ［J］. Cell Mol Life Sci，2011，68（1）：151-158.

基金资助

国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项(2022YFC 3501200)

福建省教育厅、福建省工信厅2023年技术创新重点攻关及产业化项目(2023XQ013)