从“营卫-经络-脏腑”探讨中医药调控细胞自噬延缓皮肤衰老机制

Exploring the Mechanism of Regulating Cell Autophagy by Traditional Chinese Medicine to Delay Skin Aging from the Perspective of "Yingwei-Meridians-Zangfu"

摘要

自噬是真核细胞特有的细胞自我消化的现象，可清除衰老的细胞器与炎症代谢产物，在皮肤衰老的过程中发挥重要作用。笔者概括了细胞自噬通过调控表皮和真皮的增殖与分化以修复皮肤损伤、清除皮肤自由基以抵抗氧化应激、调节炎症反应以维持皮肤稳态的3个途径达到延缓皮肤衰老的目的，并试图从“营卫-经络-脏腑”角度阐释自噬调控皮肤衰老的中医内涵，旨在为研究中医药延缓皮肤衰老的微观机制提供思路，为临床运用中医药疗法改善皮肤衰老提供理论依据。

Abstract

Autophagy is a phenomenon of cellular self-digestion unique to eukaryotic cells, which can remove senescent organelles and inflammatory metabolites, and play an important role in the process of skin aging. The author summarized three ways for autophagy to delay skin aging by regulating the proliferation and differentiation of epidermis and dermis to repair skin damage, eliminating free radicals to resist oxidative stress, and regulating the inflammatory response to maintain skin homeostasis, and tried to explain the traditional Chinese medicine (TCM) connotation of skin aging regulated by autophagy from the perspective of "Yingwei-Meridians-Zangfu". This paper aims to provide ideas for the study of the micro-mechanism of TCM to skin aging, and the theoretical basis for clinical application of TCM therapy to alleviate skin aging.

Graphical abstract

关键词

皮肤衰老 / 营卫-经络-脏腑 / 自噬 / 中医药

Key words

Skin aging / Yingwei-Meridian-Zangfu / autophagy / traditional Chinese medicine / slow down

皮肤是人体与外界环境接触的一道天然屏障，也是内环境稳态的外在表现形式。皮肤衰老可分为自然衰老与光老化，前者为以皱纹的出现和皮肤的松弛为特征，后者以皮肤暴露部位粗糙干燥、皱纹加深加粗等为特征^［1-2］。自噬作为皮肤新陈代谢的必要过程，越来越多的证据表明调控细胞自噬水平是延缓皮肤衰老的重要途径^［3］。中医理论认为，皮肤衰老的基本病机为各种内外界因素所致的营卫失调、经脉不畅在面部的具体表现^［3-4］，故常以调和营卫、活血通络作为延缓皮肤衰老的治法。诸多研究证实，自噬过程与营卫气血经络的调节过程存在相似性，调和营卫、活血通络的中医药疗法能够通过调节细胞自噬水平，发挥抗氧化、抗炎、修复皮肤屏障功能等作用，从而达到延缓皮肤衰老的目的^［5］。

1 细胞自噬及与皮肤衰老的关系

细胞自噬是一种广泛存在的细胞自我吞噬降解的行为，能够促进某些细胞器的自我更新，从而完成自我代谢，维持细胞内稳态^［6］。良好的细胞自噬功能对维持皮肤健康状态有着重要的意义，有助于细胞在多种应激条件中生存，保护生物体抵御各类炎症性、感染性疾病^［7］。细胞自噬大致过程可分为起始、延伸、成熟和结束4个阶段。见图1。

1.1 调控表皮细胞分化以维持皮肤正常代谢

角质形成细胞参与构成维持皮肤屏障的砖墙结构，当其处于有序、合理的分化与增殖状态是皮肤屏障功能正常发挥的基础^［8］。研究表明，自噬会参与角质形成细胞的分化、衰老及死亡过程^［9］，皮肤屏障功能的正常发挥是皮肤抵御外界环境损伤、维持良好状态的必要条件。因此，自噬能够通过调节角质形成细胞分化、增殖与角化过程，使表皮处于正常、稳定的状态。当自噬功能发生障碍时，可能产生因角质细胞分化不全而使屏障功能受损引发的皮肤光老化，或者过度角化而产生老年斑。

1.2 清除皮肤自由基以抵抗氧化损伤

当人体内环境失衡或机体处于应激状态时，氧化应激反应增多，使机体产生大量包括自由基在内的氧化中间产物，这也是导致人体衰老的重要原因之一。LI等^［10］发现，在2，2'-盐酸脒基丙烷（AAPH）诱导的体外氧化应激皮肤衰老模型中，咖啡因能够通过激活SIRT3/AMPK细胞自噬信号通路，保护表皮角质形成细胞免受氧化应激带来的自由基损伤。因此，自噬能够减轻氧化应激给表皮细胞带来的损伤，抵抗皮肤因外源性损伤产生的致衰老因素，并恢复表皮代谢的平衡，将皮肤维持在健康、稳定的状态，从而达到延缓衰老的目的。

1.3 调节炎症反应以维持皮肤稳态

研究发现，缺乏自噬会使机体内炎症小体激活，使皮肤处于炎症反应状态，导致衰老加剧^［11］。皮肤的炎症反应状态很大程度上伴随着p62的过度表达。而自噬能够降低角质形成细胞中p62水平，避免皮肤处于高炎症状态，维持皮肤稳态，从而减轻炎症反应造成的皮肤衰老^［12］。

综上所述，细胞自噬对皮肤衰老的调控作用，主要表现在上调细胞自噬水平，减少细胞外基质过度沉积，促进表皮新陈代谢，从而使衰老的表皮细胞加速凋亡脱落；同时抑制炎性细胞因子的释放，维护表皮屏障功能正常与稳定，降低炎症反应造成的衰老影响；减少角质形成细胞的氧化产物，降低皮肤氧化损伤，从而维持皮肤稳态。

2 中医药从“营卫-经络-脏腑”角度调控细胞自噬延缓皮肤衰老

营卫者乃气血也，循行于经脉中而走行全身，濡润肌表，布达脏腑，维持人体正常生命活动。故营卫、经络、脏腑系统共同构成人体的生命机能，是人体生命功能的外在反映。三者协调配合，共同发挥着调节皮肤屏障、维持气血运行从而延缓皮肤衰老的作用。笔者从营卫、经络、脏腑角度出发，总结了中医药通过调节“营卫-经络-脏腑”功能来调控细胞自噬，从而延缓皮肤衰老的机制，可为研究中医药延缓皮肤衰老的微观机制提供了新的思路。

2.1 从营卫气血角度探究自噬对皮肤衰老的调控作用

气血是维持人体正常生理活动的必需物质，研究表明，气的温煦与推动作用、血的濡润作用对自噬具有直接的影响^［13］。营卫是气血在机体中运行的体现，也是其功能的反映，调和气血营卫是延缓皮肤衰老的重要途径。靖媛等^［3］认为营卫濡润、固护肌表的功能与细胞自噬清除炎症、修复皮肤屏障的功能类似，因此可以通过调和营卫来诱导细胞自噬，延缓皮肤衰老。如黄芪为补气要药，能够调和营卫，益气固表。SHAN等^［14］发现黄芪甲苷能够增强大鼠真皮成纤维细胞的自噬水平，抑制其在光老化条件下的过度分化与增殖，并降低其炎症表达，从而保护大鼠真皮成纤维细胞处于有序、合理的生长进程，延缓皮肤衰老。又如当归饮子是调和营卫、补益气血之代表方。徐风等^［15］发现，当归饮子可促进慢性荨麻疹过敏小鼠体内自噬小体形成，调节p62 mRNA及蛋白表达，增强细胞自噬水平，并达到改善小鼠皮肤状态的目的。因此，调和营卫气血能够直接激活自噬，减轻外源性因素带来的损伤，保护皮肤屏障，维持皮肤稳态，对于延缓皮肤衰老有着重要意义。

2.2 从经络角度探究自噬对皮肤衰老的调控作用

十二经脉内系脏腑，外络于肢节，人体气血通过经脉输布周身，润养脏腑，脏腑气血的盛衰可以通过经脉皮部反映于体表。从皮肤衰老的经络病机来看，阳明经为十二经脉中气血之最盛，且统领三阳经脉，与冲脉、带脉、督脉联系紧密，因此，阳明经气血充盛与否决定了人体一身气血运行之状态，阳明脉衰则气血枯，气血不能上荣于面则导致皮肤衰老。既往的经络实质与作用途径的研究也证实了阳明经脉气血盛衰与皮肤衰老过程中自噬水平间的关联性。张苗等^［16］发现艾灸足三里穴可以减轻自然衰老大鼠皮肤的氧化应激损伤，阳明经足三里穴能够调动周身阳气，运行气血，从而使皮肤处于正常、有序的代谢过程，延缓皮肤衰老。陈绍斐^［17］采用艾灸疗法配合超声波对皮肤光老化患者进行干预，结果显示各项氧化应激指标都有明显改善，这说明艾灸法能够减轻光老化皮肤的氧化应激损伤，达到延缓皮肤衰老的效果。关元穴是任脉上的重要穴位，具有培肾固本、补气回阳、补益一身先天之本并延缓衰老的作用。课题组前期研究发现艾灸关元穴可显著改善光老化诱导大鼠皮肤组织氧化应激紊乱，提高大鼠皮肤组织胶原蛋白含量，增加皮肤组织中自噬小体和自噬相关蛋白含量，从而改善光老化诱导的大鼠皮肤微环境，延缓皮肤衰老的进程，明确了细胞自噬体形成和自噬水平与皮肤组织氧化应激紊乱调控具有关联性。综上所述，针灸疗法调理经络和局部气血能够有效调动周身阳气，减少氧化应激损伤，激活细胞自噬，改善皮肤衰老状态。

2.3 从脏腑辨证角度探究自噬对皮肤衰老的调控作用

《丹溪心法》云：“有诸内者，必形诸外。”说明脏腑的病理变化能够通过皮肤的外在表现反映出来。传统中医学理论认为，皮肤衰老主要与肝、脾、肾的虚衰有关。肝血亏虚会导致气血不充，无以濡润脏腑与头面肌表，出现皮肤色暗、肌肤甲错等皮肤衰老征象^［18］。脾气亏虚而失健运，气血精微无以布散至头面，则面色不荣，皮肤暗滞少华。同时，肝脾相互联系，相互影响。肝脾失和则气机不利，气滞血瘀，表现在皮肤上则会出现各种郁滞性、衰老性问题^［19-20］。肾藏精，为先天之本。肾气、肾精亏虚时，人体脏腑无以充养，则易加速衰老。因此，临床上往往从调和肝脾、滋阴温阳补肾的角度选方用药，以调节皮肤衰老的状态，将人体内在发生的细胞自噬现象与外在皮肤状态改变进行关联，通过调节相应脏腑功能，可以检测细胞自噬水平的变化与其对皮肤衰老状态的影响^［21］。在调气运脾方面，FANG等^［22］发现，茯苓提取物能够抑制皮肤中基质金属肽酶-9（MMP-9）的表达，降低促炎因子白细胞介素-6（IL-6）水平，激活TGF-β1/Smad7细胞自噬通路，从而减弱自由基对于皮肤的老化效应，达到延缓皮肤衰老的目的。说明健脾化湿法可以在一定程度上激活细胞自噬，抑制皮肤氧化应激反应，延缓皮肤衰老。在滋阴温阳补肾方面，LI等^［23］用七宝美髯丹对衰老的人皮肤成纤维细胞进行干预，发现抗凋亡基因Bcl-2显著上调，自噬相关基因LC3 Ⅱ表达显著增加，说明七宝美髯丹可能通过补肝益肾，促进精血生化，充盈皮肤肌腠而提升了细胞自噬水平，延缓了皮肤衰老。在补肝滋肾方面，LIU等^［24］发现，经何首乌制剂处理后的光老化大鼠的皮肤线粒体激酶1（PINK1）和LC3Ⅰ/Ⅱ表达增加，p62表达降低。说明补肝肾、益精血的何首乌饮能够减少细胞凋亡，诱导细胞自噬，并且降低炎症因子水平，从而有延缓皮肤衰老之功。

综上所述，当脾肾之气亏虚、肝肾精血不荣时，化气生血、濡润肌腠的功能下降，此时细胞自我更新代谢减缓，自噬水平降低，皮肤屏障易受损。此时通过补益脾肾之气，畅达肝脾气机，滋养肝肾精髓，能够调节自噬水平，使皮肤正常发育，维持良好状态^［25］。因此，从脏腑角度探讨自噬对皮肤衰老的调控机制，可以从肝、脾、肾三脏入手，运用中药复方、中药提取物等，通过调畅气机、调理肝脾肾等方式，调控细胞自噬水平以延缓皮肤衰老。

2.4 “营卫-经络-脏腑”的整体观调控细胞自噬延缓皮肤衰老

“正气存内，邪不可干”，将自噬对于皮肤的调控理解为调节正气以疏散邪气，或可解释其对于皮肤衰老的延缓作用^［26］。皮肤屏障固护肌表，抵御外源性损伤，恰如正气卫外抗邪之功。构成抵御外界损伤的砖墙结构的角质形成细胞、参与创面修复的成纤维细胞是使皮肤成分合理更新与代谢、进而延缓皮肤衰老的重要成分，这与中医的“营卫-经络-脏腑”的整体调节观密切相关。当其异常增殖、变性，呈现皮肤衰老之征象，此时应该修复其虚损，补益其衰微，调控自噬以参与其增殖分化过程，去其旧而促其新，恢复“阴平阳秘”之状态，维持皮肤稳态；而自由基、炎症反应物等会对皮肤造成损伤，正如邪气在里，伏邪伤脏，此时通过“营卫-经络-脏腑”的整体观增强细胞自噬活性以抵抗氧化损伤、调节炎症反应，正如鼓动正气以驱除邪气，使各类维持皮肤弹性、含水度等的结构与成分不被破坏，从而维护皮肤稳态。因此通过调控“营卫-经络-脏腑”整体以调控细胞自噬水平，使其细胞处于有序的代谢过程以自我修复或抵御外邪，于延缓皮肤衰老而言至关重要。

3 小结与展望

衰老是一个日趋严重的社会性问题，延缓皮肤衰老是医学美容学科的重点研究方向之一。本文从调控表皮细胞增殖与分化、抗氧化损伤、清除炎症产物3个角度阐释自噬对于维持皮肤稳态、延缓皮肤衰老的重要意义；同时从营卫、经络角度出发，通过“营卫-经络-脏腑”的整体观探究导致皮肤衰老的病机，阐释细胞自噬对皮肤衰老的影响，明确了中医药疗法对于调控自噬延缓皮肤衰老的效果与广阔的前景。目前中医药对于自噬的研究尚不完善，针对从自噬途径探讨皮肤衰老机制的相关实验研究尚不充分，仍需要进一步从不同皮肤衰老实验模型、应用不同的中医药干预手段来探讨细胞自噬与皮肤衰老的中医证候之间的关系，完善其调控机制与脏腑、经络、营卫、气血功能的相关性，为这一理论价值的挖掘提供更加客观化的支持。

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基金资助

国家自然科学基金青年科学基金项目(82004438)

福建省自然科学基金项目(2023J01869)

福建省2021年本科高校教育教学改革研究项目(FBJG20210024)