基于络病理论浅析补虚通络法在糖尿病肾病中的应用

摘要

络病是由各种因素引起气血津液运行异常、络脉痹阻不通的病变。糖尿病肾病属中医“消渴”范畴，本病久入络，津涸热淫，耗气伤阴，久则阴亏津伤、气不生血，气血俱虚，脉道不利，终生痰成瘀，阻滞脉络，故认为糖尿病肾病符合“久病入络”病程演变规律，其病机特点可概括为“络虚有瘀”，提出以补虚通络法为主的治疗原则，并进一步探讨糖尿病肾病补虚通络法应用规律，以期为本病临床防治提供思路。

Graphical abstract

关键词

糖尿病肾病 / 消渴 / 络病理论 / 久病入络 / 补虚通络法

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的慢性微血管并发症，也是导致终末期肾衰竭主要原因^［1］。研究显示，我国糖尿病发病率可达11.2%^［2］，有20%～40%的糖尿病患者合并患有DN^［3］。目前西医主要通过纠正饮食习惯，控制代谢因素（血糖、血压、血脂等）和蛋白尿，在一定程度上延缓了DN的病程，但仍无法改变疾病终点^［4］。随着中医理论探讨与临床实践的深入，中医络病理论指导DN的基础研究与防治渐成趋势，在改善蛋白尿、水肿等临床症状，保护肾功能等方面均展现出较大优势^［5］，但当前运用存在通络药与化瘀药使用界限不明及通络药物选择主观性较强等问题。本文以中医“久病入络”理论为切入点，分析DN与肾络病的关系；在“络以通为用”的思想指导下，探讨补虚通络法在DN治疗中的应用法度，为临床应用中医络病理论防治DN提供思路。

1 络病理论

《黄帝内经》对络脉生理功能及病理变化等内容的描述是络病理论形成的基础。《灵枢·卫气失常》言：“血气之输，输于诸络”，《灵枢·痈疽》载：“血和则孙脉先溢满，乃注于络脉”，明言络脉为人体气血运行的通路，有着温煦、濡养全脏腑组织的功能。《灵枢·终始》谓：“久病者，邪气入深”，《素问》曰：“久痹不去身者视其血络”，均表明久病可入深、入络的病机发展趋势。《伤寒杂病论》从络脉瘀阻角度论治部分疾病，如认为肝着乃肝络瘀滞不通所致，立旋覆花汤以辛通络瘀，此方被后世视为络病之祖方。再如蓄血证之抵挡汤中以虫类药（水蛭、虻虫）搜剔络邪，成为后人治络病效法之处。叶天士在临证思想中非常重视从络论治疾病，明确提出了“络病”的概念，《临证指南医案》中有大量从络论治的各种疾病，如内风袭络之中风、血虚络涩之痹证、血络瘀闭之肋痛证等^［6］，并指出“络病”的发展规律为“初病气结在经，久病入络为血”，对络病诊治具有重要指导意义。

2 肾络生理功能及结构特点

《临证指南医案》云：“久发频发之恙，必伤及络”，指出“阴络即脏腑隶下之络”。DN是由消渴病病情缠绵难愈导致的肾脏病变，可进一步影响隶下之肾络功能和结构异常。肾络可弥散气血、渗化津液以濡养脏腑组织，又能泌别清浊、代谢“废物”，是肾脏进行津血互换及营养代谢的物质基础，肾络纵横交错、迂回曲折，络中气血津液流通极易受阻，具有易滞易瘀、易入难出、易积成形的致病特点^［7］。现代解剖学显示，肾动脉的分支入球小动脉在进入肾小体后可分出多个微血管形成肾小球，另一端出球小动脉在离开肾小体后继续分支形成毛细血管网分布于肾小管周围，与肾络逐层细分、网状分布十分相似。肾脏作为人体最重要的代谢器官，主要依靠肾小球选择性地过滤血中的代谢产物，阻止有用成分的滤出，并借助肾小管将过滤液中的有用成分重吸收，这与中医络脉津血互换、营养代谢的功能相似。肾动脉各级分支形成的毛细血管袢与中医“肾络”在生理及病理特点上均具有相似性。见图1。

3 DN肾络病的发生

消渴病久病肾络失养，“病络”初显，肾脏功能失调，继而痰、瘀渐成，损伤肾络，终成“络病”，符合“ 久病入络”之说。《圣济总录》言：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿”，指出消渴病日久损伤肾气，从而影响肾脏的生理功能。初期DN患者的病理改变及临床症状并不明显，症状排名前四的依次为乏力、腰酸、夜尿频多、尿浊^［8］，“五脏之伤，穷必及肾”，长期的气血耗伤，导致肾络空虚失养，其泌别清浊及津血互换的功能失常，符合“久病入络”及络病“初在经在气”的特点。随着病邪深入，肾络空虚，血枯津涩，气血运行不利，痰瘀等病理产物化生并阻滞肾络。现代研究证实，机体长期处于高糖状态会引起大量大分子物质在肾小球血管内膜下聚集，肾脏出、入球小动脉血管弹性下降，肾小球动脉硬化，最终肾小球血流动力学发生改变^［9］，符合肾络瘀阻的病理表现。后期痰瘀等主要病理产物，又可作为继发性病理因素，酿生浊毒，堆积肾络，致络痹不通，肾关不利，精微外漏，成为DN致病及加重的因素。研究发现，脉络瘀阻程度越严重，DN的血液流变、脂质代谢以及强收缩血管物质内皮素的异常程度也越明显^［10］。

临床上可见尿蛋白水平升高、血尿等肾滤过功能严重失常的症状表现，及肾小球基底膜及小动脉管壁增厚，结节性和弥漫性肾小球硬化等较为明显的病理性改变。可见，DN的临床表现及病理变化、病势均符合肾络病特点及发展规律。因此，基于DN络虚有瘀的发病特点，可并施补益之品和通络之药以达通补之效，络道得通，气血得行，肾络得以濡养，功能得以恢复，有利于病情好转。见图2。

4 补虚通络法在DN肾络病中的应用思路

目前补虚通络法常以通络药、化瘀药以及补益药组合使用，且通络药与化瘀药常混淆使用。叶天士强调“理气逐血，总之未能讲究络病功夫”“医不知络脉治法，所谓愈究愈穷矣”。DN之肾络有瘀，并非局限于瘀血阻络，还包含痰浊等病邪，通络药能在引药入络的同时搜剔络中各种病邪，针对性地治疗因络脉自身病变与各种病理因素所致的络脉瘀滞证以及后续产生的一系列病证，故在传统化瘀药的基础上应优先考虑选用辛味、藤类、虫类等通络药物，引药入络，起事半功倍之效。有研究证实通络中药（地龙、水蛭、全蝎）治疗DN时，在下调血尿素氮和保护肾功能等方面效果更优于化瘀中药（川芎、丹参）^［11］，并且化瘀中药（川芎、丹参）和通络中药（地龙、水蛭、全蝎）配合使用在延缓DN病程进展的效果上要比2组单独使用更佳，作用机制在于上调肾脏组织P-cadherin的表达，下调TRPC6蛋白的表达起维持足细胞稳定性^［11-12］。补虚通络药对在治疗DN上亦突显优势，比如黄芪-水蛭作为益气活血通络药对，对DN大鼠炎症反应、肾脏纤维化等有明显的抑制作用，其作用机制可能与其抑制IL-1β及C-Ⅳ信号通路的表达等有关^［13］。又如黄芪当归配伍对气虚血瘀型 DN 具有良好的预防和保护作用，能明显减少蛋白尿、改善肾功能、减轻糖尿病小鼠肾脏损伤，与其激活小鼠肾脏Nrf2/HO-1通路有关^［14］。在具体运用中，可在辨析DN病位的特殊性及“络虚有瘀”的病机特征的基础上，结合中医学理论灵活指导用药，做到补应通补、气机不滞，通而有度、无损气血。

4.1 结合苦欲补泻理论

《神农本草经疏》言：“夫五脏之苦欲补泻，乃用药第一义也。”五脏苦欲补泻理论是根据脏腑喜恶用药，通过调治脏腑之偏达到治疗疾病的效果。《素问》曰：“肾苦燥，急食辛以润之；肾欲坚，急食苦以坚之”，肾脏所苦代表的是肾脏功能失调所表现出的某种病理特征^［15］。DN久病入络，影响络脉功能，致其渗化津液的功能下降，出现“肾燥”，可用辛味药达到“辛以润之”的目的，叶天士亦提出“络以辛为泻”的治则。临床应用时当根据DN具体病情来选药定量，辛味药所占组方比例应随症状相应改变。如DN患者早期常以肾气阴两虚为主，益气养阴同时只宜少佐辛温或辛香之品（如桂枝、乳香等），借其辛味流动之性助津血输布，起流气畅络之效；病至中期，阴虚日久及阳，出现肾阳不足，痰瘀互结，肾络瘀阻更甚，治疗当以补虚、祛邪通络并重。补虚可用附子、桂枝等以辛温入络，温补肾脏，并以味辛质润之品（如桃仁、当归等）化瘀通络又滋养阴血，使祛邪不伤正；病至后期以阴阳两虚为主，此期机体已虚损严重，不宜蛮补，宜在补益药中酌加一两味辛味的风药如僵蚕、蝉蜕等增加疗效，辛甘以补气，辛润以养阴，药理研究亦证实多数辛味风药具有明显抗血小板凝聚、降低血液黏稠度等作用^［16］。

4.2 结合卫气营血理论

脉络学说认为，营卫“由络以通，交会生化”，营卫二者通过脉络末端之孙络进行气血津液的相互转化，从而濡养脏腑肢节，进行物质能量信息交换，以维持人体阴阳平衡协调^［17］。《素问·痹论》载：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。”阐明病久入络可导致营卫运行不畅的病机变化，又因营卫和气血互为体用相关，营体从血论、卫体从气论，调营卫即为调气血^［18］。故调养脉络营卫则使气血化生、运行通畅，亦是“补虚通络”的体现。因此，对于久病肾络虚滞的DN患者，亦可通过调和营卫，使气血以行，脉络以通，恢复其气熙、血濡之功。临证多依据DN营卫亏虚、营血瘀滞以及卫气郁闭等基本病机的轻重用药。针对营卫亏虚，多以荣养脉络之品化生营卫之源，助生气血，濡养脉体，主要以当归、熟地黄等补益营血，人参、黄芪等以益气固卫；营血瘀滞者多用活血通络之品如川芎、丹参等，若日久阻滞络脉可用虫类药物如僵蚕、水蛭等搜剔络瘀，卫气郁而化热者多用黄芩、大黄等清热之品以宣畅卫气；DN 后期营卫气化失常出现水肿多选用附子、肉桂等以温卫阳通络化气行水，并可随证使用鳖甲等补阴潜阳通络药。

4.3 结合治未病理论

《灵枢》明言：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”机体自身正气不足，五脏虚损是DN发生的内在基础，以脾脏虚弱最为关键。《脾胃论》曰：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。”此处“元气”即为正气，脾为后天之本，气血生化之源，积极调养脾胃之气，滋养元气，以后天充养先天。且因“代谢记忆”等效应的影响，DN 的治疗应重在早期干预，防止其向终末期发展，因此可结合皮肤针、刺络等络脉治法，通调脉络，预防其由浅入深向肾络发展，先安未受邪之地，即为未病先防之理。在DN 的整个病程中，“络虚”和“络瘀”不断相互作用变生诸证，因此清楚地了解 DN病情发展中不同阶段的病因病机，有针对性地治疗，可有效阻断病势，达到既病防变目的。临床根据病情需要可辅以针灸治疗，一方面灸疗所用艾叶其味辛性温，可走窜经络直达病络，有疏通经络之效；另一方面针刺即以通络法，能有效改善DN模型小鼠的肾脏微血管血流，缓解微血管炎症损伤，降低血液黏稠度，并最终改善肾络瘀阻^［19］，全程维持其“络通”状态，是防止病情进展的有力保证。若DN患者病情达到稳定期、症状改善时，可嘱患者长期服用丸剂以巩固治疗，此剂型对于该期的治疗既能防止络脉瘀阻，又可缓消缓磨，化瘀不留痕。对于络脉瘀阻严重者，可以虫类药为主制成丸剂以缓行攻络、通补并施；瘀滞较轻者，可用桃仁、桂枝等草木类制成丸剂治之，不必用虫类药。临证结合“治未病”理论指导防治DN，可有效预防DN的发生，延缓其病程发展，防患新起并发症于未然。

5 小　结

本文深入研究肾络病本质及其特征，探索DN与肾络病在发病机制上的共性，为DN以络论治提供依据。基于DN络虚有瘀的病机特点，探寻补虚通络法在DN以络论治中的临床应用法度，在辨析化瘀药和通络药治疗瘀阻络脉差异的基础上，重视通络药物的应用，灵活运用补虚通络法，并将络病理论与相关中医学理论相结合，充分发挥中医药“防治结合”的优势作用，以期为DN防治提供进一步的理论指导。

参考文献

[1] UMANATH K， LEWIS J B. Update on diabetic nephropathy：core curriculum 2018 ［J］. Am J Kidney Dis，2018，71（6）：884-895.

[2] LI Y Z， TENG D， SHI X G，et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study ［J］. BMJ，2020，369：m997.

[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］. 国际内分泌代谢杂志，2021，41（5）：482-548.

[4] MÁRQUEZ D F， RUIZ-HURTADO G， RUILOPE L M，et al. An update of the blockade of the renin angiotensin aldosterone system in clinical practice ［J］. Expert Opin Pharmacother，2015，16（15）：2283-2292.

[5] 景江雷，李长辉，刘晨雨. 以络论治糖尿病肾病实验研究及临床治疗进展［J］. 实用中医内科杂志，2021，35（1）：56-59.

[6] 林敏，鲁玉辉. 《临证指南医案》辛润通络法探骊［J］. 中华中医药杂志，2018，33（6）：2267-2269.

[7] 吴以岭. 络病学［M］. 北京：中国科学技术出版社，2004：43-55.

[8] 谢豪杰，严美花，肖雅，等. 糖尿病肾病早期证治规律专家问卷分析［J］. 中华中医药学刊，2011，29（11）：2522-2523.

[9] CANKURTARAN V， INANC M， TEKIN K，et al. Retinal microcirculation in predicting diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients without retinopathy ［J］. Ophthalmologica，2020，243（4）：271-279.

[10] 杨蕤，万生芳，李荣科，等. 基于“瘀血阻络” 证候特点探析糖尿病肾病血流动力学改变［J］. 中医药临床杂志，2023，35（7）：1254-1257.

[11] 霍贝贝. 化瘀通络中药不同配伍对糖尿病肾病大鼠肾脏干预作用及对肾组织P-cadherin和TRPC6的影响［D］. 石家庄：河北医科大学，2017：58.

[12] 霍贝贝，白璐，张肖，等. 化瘀通络中药不同配伍对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用及对肾小球P-cadherin表达的影响［J］. 天然产物研究与开发，2017，29（9）：1558-1562.

[13] 张婷. 黄芪水蛭制剂对糖尿病肾病实验鼠肾组织C-Ⅳ和TGF-β1表达的影响［D］. 杭州：浙江中医药大学，2020：20-25.

[14] 孔畅，陈东峰，阴永辉，等. 基于Nrf2/HO-1通路探讨黄芪-当归药对改善糖尿病小鼠肾脏氧化损伤的机制［J］. 中华中医药杂志，2022，37（6）：3165-3170.

[15] 李宇航. “五脏苦欲补泻”用药法则在仲景经方中的体现：经方“五脏五味补泻”用药范例［J］. 世界中医药，2018，13（2）：295-308.

[16] 黄文强. “风药”活血作用的实验研究［D］成都：成都中医药大学，2014：52-55.

[17] 常成成，李红蓉，刘红利，等. 脉络学说营卫交会生化理论探讨［J］. 中医杂志，2017，58（1）：2-5.

[18] 吴以岭，魏聪，贾振华，等. 脉络学说的核心理论：营卫承制调平［C］//第十三届国际络病学大会论文集，广州：中华中医药学会，2017：58-62.

[19] XIANG J Q， WEI W J， LIAO M H，et al. Mitigation of renal microvascular injury in diabetic kidney disease model mice by electroacupuncture ［J］. World J Acupunct Moxibustion，2023，33（3）：262-272.

基金资助

国家自然科学基金项目(82104713)

福建省自然科学基金项目(2022J0360)

福建省自然科学基金项目(2023J0113)

福建中医药大学高层次人才科研启动基金项目（X2020007-人才）