加味小蓟饮子联合透明质酸钠治疗宫颈癌放疗后急性放射性膀胱炎疗效观察

Effect of Modified Xiaoji Yinzi Decoction Combined with Sodium Hyaluronate in Treatment of Acute Radiation Cystitis after Radiotherapy for Cervical Cancer

摘要

目的 观察加味小蓟饮子联合透明质酸钠治疗宫颈癌放疗后急性放射性膀胱炎的临床疗效。 方法 选取2020年9月—2023年9月就诊于福建中医药大学附属第二人民医院泌尿外科宫颈癌放疗后急性放射性膀胱炎患者60例，按随机数字表法分为对照组和观察组各30例，最终完成54例，对照组完成26例，观察组完成28例。对照组采用单纯透明质酸钠膀胱灌注治疗，每周1次，连续3周为1个疗程；观察组在对照组的基础上加用加味小蓟饮子内服治疗。观察2组临床疗效，比较2组治疗前后尿红细胞数量、中医证候积分、膀胱黏膜充血情况、膀胱区疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分和膀胱过度活动症患者自我评价量表（OABSS）评分等指标变化，并通过肝肾功能变化评估安全性。 结果 观察组临床总效率89.29%，高于对照组69.23%（P＜0.05）。与治疗前比较，2组治疗后中医证候积分、尿红细胞数量、膀胱黏膜充血程度、膀胱区疼痛VAS评分、膀胱功能OABSS评分均有改善（P＜0.05）；观察组在改善中医证候积分、尿红细胞数量、膀胱区疼痛VAS评分、尿失禁评分方面均优于对照组（P＜0.05）。2组治疗前肝肾功能均处于正常水平，治疗后2组肝肾功能差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 加味小蓟饮子联合透明质酸钠治疗可有效改善宫颈癌放疗后急性放射性膀胱炎患者血尿和膀胱过度活动症状，减轻膀胱区疼痛，且治疗期间肝肾功能未见异常。

Abstract

Methods A total of 60 patients with acute radiation cystitis after cervical cancer radiotherapy who were admitted to the urology department of the Second Affiliated People's Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from September 2020 to September 2023 were divided into observation group and control group by random number table method, with 30 cases in each group. Finally, 54 cases were completed in the study, 26 cases in the control group, 28 cases in the observation group.The control group was treated with bladder perfusion of sodium hyaluronate once a week for 3 weeks as a course of treatment; the observation group was treated with modified Xiaoji Yinzi Decoction combined with bladder perfusion of sodium hyaluronate, The curative effect between the two groups was compared, the number of urine routine red blood cells, the TCM syndrome scores, the congestion of bladder mucosa, the bladder pain assessment, and the over active bladder symptom score (OABSS) before and after treatment were observed, and the safety of treatment was evaluated.by liver and renal function. Results The total clinical efficiency of the observation group was 89.29%, which was higher than that of the control group 69.23% (P<0.05). Compared with those before treatment, the TCM syndrome scores, the number of urine routine red blood cells, the congestion of bladder mucosa, the bladder pain assessment, and the OABSS were significantly improved (P<0.05). The improvement of the TCM syndrome scores, the number of urine routine red blood cells, the bladder pain assessment and the score of urinary incontinence in the observation group were better than the control group (P<0.05). No liver and renal function impairment was observed between the two groups before and after treatment (P>0.05). Conclusion Modified Xiaoji Yinzi Decoction combined with sodium hyaluronate is effective in improving the symptoms of hematuria, overactive bladder and alleviating bladder pain, and there was no liver and renal function impairment in the period of treatment. Objective To observe the clinical efficacy of Modified Xiaoji Yinzi Decoction combined with sodium hyaluronate in treatment of acute radiation cystitis after radiotherapy for cervical cancer.

Graphical abstract

关键词

急性放射性膀胱炎 / 宫颈癌 / 放疗 / 血淋 / 加味小蓟饮子

Key words

acute radiation cystitis / Cerrical Cancer / radiotherapy / blood dripping / modified Xiaoji Yinzi Decoction

放射性膀胱炎是常见的宫颈癌放疗后并发症，以尿频、尿急、尿痛及顽固性血尿为主要临床表现。放疗开始３个月内发生的急性放射性膀胱损伤称为急性放射性膀胱炎（acute radiation cystitis，ARC），多见于照射中或照射后4～6周内，发生率约40%^［1］。现代医学治疗ARC主要以抗炎、止血、抗胆碱能药物内服及膀胱药物灌注等对症支持手段为主，但难以取得较满意的疗效^［2-3］。寻找一种具有良好疗效的治疗手段成为一个重要的研究着眼点。

现代医家根据其致病因素特点和临床表现将ARC归属淋证中“血淋”范畴^［4-5］。小蓟饮子出自南宋名医严用和的《济生方》，为治疗血淋代表方。此前课题组采用小蓟饮子内服联合透明质酸钠膀胱灌注治疗对宫颈癌放疗后ARC患者进行治疗取得一定疗效^［6］，但后续长期临床运用中发现仍存在治疗后复发的问题。

课题组通过深入了解ARC病因病机，在原方小蓟饮子的基础上进行加减，拟加味小蓟饮子治疗本病。本研究通过纳入宫颈癌放疗后ARC患者60例，比较加味小蓟饮子内服联合透明质酸钠膀胱灌注和单纯使用透明质酸钠膀胱灌注对宫颈癌放疗后ARC患者相关指标改善程度，探讨加味小蓟饮子治疗宫颈癌放疗后ARC的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断和分级标准

1.1.1 西医诊断标准

根据《中华人民共和国国家职业卫生标准》^［7］中的ARC诊断标准拟定。① 剂量阈值：分次照射膀胱累积剂量＞30 Gy；一次照射和等效一次照射膀胱剂量＞12 Gy。② 临床表现：照射中或照射后4～6周，出血与感染性膀胱炎症状相似的临床表现，如尿频、尿急、尿痛，有时出现血尿。尿常规检查红细胞数增多，白细胞也可能增加，蛋白（+），无脱落癌细胞。③ 膀胱镜检查：黏膜充血、水肿及毛细血管扩张。

1.1.2 分级标准

根据美国肿瘤放射治疗协作组织/欧洲癌症研究与治疗组织（RTOG/EPRTC）急性放射损伤分级标准^［8］。① 1级：排尿或夜尿频率为治疗前２倍以上，排尿困难，尿急；② 2级：排尿或夜尿每小时少于１次，排尿困难，尿急，膀胱痉挛；③ 3级：尿频伴尿急和夜尿，每小时１次或更频繁、排尿困难，盆腔痛，膀胱痉挛，肉眼血尿伴或不伴血块；④ 4级：需输血的血尿或膀胱梗阻，非继发于尿道血块、溃疡或坏死。

1.2 中医诊断标准

参照“十四五”教材《中医内科学》^［9］血淋临床表现进行制定：小便热涩刺痛，尿色深红，或夹有血块，疼痛满急加剧，心烦，舌尖红，苔黄，脉滑数。

1.3 纳入标准

① 入组前已有病理学明确证实为宫颈癌，预计生存期≥6个月；② 放疗前尿常规正常，无尿血表现；③ 年龄26～70岁；④ 依从性良好，同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 继发恶性肿瘤所致膀胱出血；② 凝血功能障碍或存在严重肝肾功能损伤；③ ARC分级标准为4级；④ 对此研究药物过敏。

1.5 脱落标准

① 失访或试验过程中受试者自愿要求退出；② 因病情进展需接受经尿道电凝止血术、介入栓塞术、高压氧治疗或需输血；③ 未按规定流程治疗致无法判断疗效。

1.6 一般资料

按照纳入和排除标准筛选2020年9月—2023年9月于福建中医药大学附属第二人民医院收治的宫颈癌放疗后ARC患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。观察组采用加味小蓟饮子内服联合透明质酸钠膀胱灌注治疗，对照组采用单纯透明质酸钠膀胱灌注治疗。试验已通过福建中医药大学附属第二人民医院伦理委员会审批（审批号：SPHFJP-K2019042-02）。研究进行过程中对照组3例患者失访，1例因病情加重接受经尿道电凝止血术处理，观察组2例患者失访，均作为脱落病例剔除统计范畴，最终纳入ARC患者包含对照组26例、观察组28例。2组在年龄、肿瘤分期、肿瘤病理分型、病情分级方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2 治疗方法

2.1 对照组

采用透明质酸钠膀胱灌注，具体操作如下：膀胱排尽尿液后，经一次性导尿管注入透明质酸钠凝胶（欣可聆，杭州协合医疗用品有限公司，国械注准20173644735）20 mL＋生理盐水20 mL＋盐酸利多卡因注射液（浦月，上海浦津林州制药有限公司，H41022244）20 mL，保留灌注30 min，期间改变体位，使膀胱壁尽量接触药液浸润，每周1次，连续3周。

2.2 观察组

在透明质酸钠膀胱灌注基础上每日早晚各口服加味小蓟饮子200 mL。透明质酸钠膀胱灌注同对照组。汤剂统一由福建中医药大学附属第二人民医院煎药房代煎，每剂煎2袋，每袋200 mL。内服药物组成如下：小蓟10 g，丹皮9 g，赤芍12 g，竹叶10 g，通草6 g，当归9 g，生地黄12 g，黄芪20 g，人参6 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，甘草6 g。10 d为1个疗程，共口服2个疗程，疗程间间隔1 d。2组中如出现感染水平突然加重，对症给予左氧氟沙星静滴抗炎治疗，疗程不超过5 d。

2.3 疗效判定标准

2.3.1 临床疗效

2组治疗前后均行膀胱镜检查及尿常规检验以判断疗效。膀胱镜检查为采用膀胱镜自内部观察膀胱黏膜治疗前后改变，直观判断患者膀胱黏膜充血改善程度。① 治愈：尿色清亮，无肉眼血尿，尿常规红细胞-～+，膀胱镜下膀胱黏膜基本完整，无出血点、溃疡坏死面。② 缓解：治疗后血尿程度较治疗前减轻，尿常规红细胞减少+～++，膀胱镜下膀胱黏膜充血点减少及溃疡缩小。③ 无效：治疗后血尿程度无变化，尿常规红细胞无减少，膀胱镜下膀胱黏膜充血、出血点及溃疡无明显变化。

总有效率/%＝（治愈＋缓解）/总例数×100%

2.3.2 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^［10］，选取主症尿频急、尿道灼痛、尿血，次症心烦、舌尖红、苔黄、脉滑数。根据症状轻重，主症按无、轻、中、重，分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分，计算证候积分。

2.4 检测指标

2.4.1 尿红细胞数量检测

治疗前后行尿常规比较2组红细胞数量变化情况，对2组尿血改善程度进行评价。显微镜1个高倍视野内，每10个计为+，20个计为++，30个及以上计为+++。

2.4.2 膀胱区疼痛和功能评价

① 疼痛情况评估：采用疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）^［11］评价患者膀胱区疼痛情况，治疗前后要求患者在刻有0～10数字的游标卡尺上标注自己的疼痛程度，由0～10代表完全无痛到剧痛。② 膀胱功能评价：采用膀胱过度活动症患者自我评价量表（over active bladder symptom score，OABSS）^［12］评价膀胱功能情况，该问卷包含膀胱过度活动症4个相关症状。白天排尿次数（每日≤7次、8～15次、＞15次，分别计0、1、2分）、夜间排尿次数（每日0次、1次、2次、≥3次，分别计0、1、2、3分）、尿急（近期平均每周0次、＜1次、≥1次、每日1次、每日2～4次、每日≥5次，分别计0、1、2、3、4、5分）、急迫性尿失禁（赋分同尿急），根据发生频次进行赋分。

2.4.3 安全性指标

治疗前后通过检测肝肾功能以评价药物的安全性。

2.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用单因素方差分析；计量资料不符合正态分布以［M（P₂₅，P₇₅）］表示，采用秩和检验。计数资料用［例（%）］表示，采用χ²检验。等级资料采用秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组临床疗效比较

见表2。

3.2 2组治疗前后尿常规红细胞数量比较

治疗前2组尿常规红细胞数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组尿常规红细胞数量与治疗前相比均降低，差异具有统计学意义（对照组Z＝-2.970，P＜0.05；观察组Z＝-4.635，P＜0.05）；且观察组治疗后的尿常规红细胞数量低于对照组（P＜0.05）。见表3。

3.3 2组治疗前后膀胱镜检查结果比较

膀胱镜检查显示，2组治疗前患者膀胱黏膜存在弥漫性充血水肿，伴血管扩张、迂曲，镜下散在出血点。选取2组治愈患者进行镜下观察，膀胱镜下显示治疗后2组充血明显减轻，对照组膀胱黏膜较治疗前明显改善，观察组膀胱黏膜光滑完整。见图1。

3.4 2组治疗前后中医证候积分比较

见表4。

3.5 2组治疗前后膀胱区疼痛VAS评分比较

见表5。

3.6 2组治疗前后OABSS评分比较

见表6。

3.7 安全性评价

2组治疗前肝肾功能处于正常水平，2组治疗前后组内肝肾功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

4 讨　论

ARC属中医学“血淋”范畴，射线为外来热毒之邪，热伤血脉致尿血，离经之血而成瘀，热瘀互结，阻于膀胱，膀胱气化不利，湿邪内生，湿热瘀滞于下焦而发本病^［13］。课题组前期运用小蓟饮子治疗ARC取得较好效果^［6］，但临床仍偶见复发。经文献梳理^［4］，依据吴又可“主客交”理论、吴以岭院士“络病”学说及梅国强国医大师“宁络”等指导思想^［14-16］，认为该病属络病范畴，射线火毒直伤络脉致热毒瘀滞，同时火毒耗伤津气，络脉空虚所致^［17］。络脉可分为气络和血络，前者有固卫之用，助机体防内外邪气侵袭，后者主管体内血液正常循环输布，有濡养之能。布于膀胱表里及周围之络脉称“脬络”。外来火毒之邪侵袭膀胱致脬络受损，气络伤则膀胱气化功能失司，水道失调，出现尿频、尿急、尿失禁等症；血络伤，脉管破损而迫血妄行，离经之血瘀阻而尿血、尿痛。气络受损，固摄、防御之能减弱，卫外无力，尿浊入侵，侵蚀脉管，加重血络损伤；血络受损后气络失濡养，反向削弱气络功能，二者互为因果。因此“热灼络伤，气血失和”为ARC主要病机，其证属瘀热内阻，络脉空虚，治疗本病宜清热凉血，解毒化瘀，益气宁络。加味小蓟饮子由小蓟饮子减去滑石、蒲黄、藕节、山栀子，加牡丹皮、赤芍、黄芪、人参、龙骨、牡蛎而成。小蓟具凉血止血、化瘀解毒之功，是本方君药。热毒伤络而出血属“血分”证，遵叶氏“到血直须凉血散血”之说，以丹皮、赤芍助小蓟清络中热毒，起凉血散瘀之功；当归引血归经，养血化瘀；生地黄甘润养阴；竹叶、通草清热通淋，且能导热下行；黄芪益气护络，人参补气荣络，此二者养气络以守正；另遵张氏“补络补管汤”重用龙骨、牡蛎修补脉络之义，起收敛固络之效^［18］，有助于根源上恢复血络功能的平衡与稳定，使脉中血循复常，免其离经之弊。本方治疗ARC，标本兼治、气血络同调、补而不滞、止血不留瘀，彰显中医治疗ARC的独特理念和方法。

ARC引起的顽固性血尿主要是由于射线损伤膀胱尿路上皮和微血管所致。膀胱上皮屏障受损后，尿液渗入膀胱壁诱发炎症反应，造成膀胱黏膜下微血管受损^［2］。本研究结果显示，加味小蓟饮子内服联合透明质酸钠膀胱灌注治疗ARC疗效优于单纯使用透明质酸钠膀胱灌注。观察组治疗后尿常规红细胞数量、中医证候积分、急迫性尿失禁、疼痛感程度较对照组均明显降低，说明加味小蓟饮子可能通过修复膀胱尿路上皮屏障，缓解排尿刺激和排尿疼痛感，并在此基础上能明显改善因ARC血管受损所致的血尿症状。观察组中患者治愈后膀胱镜下观察发现膀胱黏膜光滑完整，未见充血点，说明加味小蓟饮子在ARC膀胱黏膜屏障及微血管修复方面具有良好的效果。目前现代医学手段难以完全恢复射线破坏后的膀胱尿路上皮屏障完整性，仍有40%患者复发血尿^［19-20］。而加味小蓟饮子在此方面存在一定优势，符合中医“治病求本”理念。且观察组未见明显肝肾功能受损，说明加味小蓟饮子不会对患者造成明显的药毒性损害。

综上所述，基于络病理论治疗ARC采用加味小蓟饮子可显著改善患者临床症状、提升生活质量，可能是通过修复尿路上皮及膀胱黏膜下血管损伤实现临床疗效，但其具体机制有待进一步研究。

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基金资助

福建省卫生健康委2023年卫生健康省级补助专项（C2023001-财政专项）