表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂引起腹泻的中医辨治

摘要

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物常引起腹泻，在服用EGFR-TKI的不同阶段，随着邪正力量的此消彼长，出现不同的病机和证候。服药1个月左右，邪正俱盛，湿热郁毒，治宜清热祛湿解毒为主，扶正为辅，方用葛根芩连汤加减；服用3个月左右，因疾病发展及药物攻伐，患者正气渐虚，以脾气虚弱为主，治宜健脾益气，方用参苓白术散加减；服用6个月以上，患者因长期慢性腹泻，脾病及肾，导致脾肾亏虚，治宜补脾益肾，助阳固摄，治以附子理中汤或右归丸加减。采用辨证论治结合分期论治，能够有效缓解EGFR-TKI引起腹泻患者的临床症状，提升其生活质量，取得较好疗效。

关键词

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 / 腹泻 / 辨证论治 / 分期论治

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosinekinase inhibitor，EGFR-TKI）类药物是一类治疗肿瘤的靶向药物。目前被中国国家药品监督管理局批准上市的EGFR‑TKI类药物第一代如吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，第二代如阿法替尼、达可替尼，第三代如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼等^［1］。流行病学调查数据显示：不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的中位总生存期不足2年，但表皮生长因子受体基因敏感突变阳性非小细胞肺癌患者的中位生存期较野生型患者明显延长^［2］，这主要得益于EGFR‑TKI类药物的应用。

EGFR-TKI类药物靶向治疗较化疗的毒性更低，耐受性更好，但也存在一些毒副作用，腹泻是其最常见的不良反应之一。EGFR-TKI靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）蛋白家族，该蛋白家族成员广泛分布于人体各个器官，发挥不同的生理功能。虽然EGFR-TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，但专家针对已有的研究进行汇总，发现EGFR-TKI导致腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关，主要表现为渗透性腹泻^［3-4］。简而言之，EGFR-TKI类药物在靶向治疗的同时抑制了肠道EGFR的正常生理功能，通过直接或间接的作用使得肠内的液体代谢失衡，最终导致腹泻的发生。腹泻不仅对患者的生活造成困扰，还可能导致脱水，电解质紊乱，降低生活质量，甚至威胁生命。

中医药作为一种传统疗法，具有多靶点、多途径的作用特点，在EGFR-TKI类药物引起腹泻的治疗中具有独特优势。近年来有研究探讨了中医药治疗EGFR-TKI类药物引起腹泻的可能作用机制，包括综合调节肠道生态环境、改善肠道黏膜的炎症状态、抗氧化、抗凋亡，以及保护肠道黏膜等^［5］。临床上采用辨证论治的方法，针对不同患者进行个体化治疗，能够有效缓解腹泻症状，提高患者生活质量，从而延长EGFR-TKI类药物治疗时间，提高其治疗肿瘤的疗效。

1 EGFR-TKI类药物引起腹泻的病因病机

腹泻属于中医“泄泻”范畴。《内经》曰：“湿胜则濡泄。”《杂病源流犀烛·泄泻源流》说：“湿盛则飧泄，乃独由于湿耳。”《景岳全书·泄泻》曰：“泄泻之本，无不由于脾胃。”“肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主。”“凡遇怒气便作泄泻者……此肝脾二脏之病也。”以上论述均强调湿邪致泻，涉及肝、脾、肾的病变。

EGFR-TKI类药物引起腹泻与一般腹泻又有不同。肿瘤的发生责之本虚标实，因各种病理因素长期留存，气机郁滞，经脉闭阻，久而成积所致，故既有阴阳气血的本虚，亦有痰浊瘀血内阻之标实。在此基础上服用EGFR-TKI类药物，其虽毒副作用较化疗轻微，但仍归中医“药毒”范畴。其药性峻猛攻伐，服用后直中中焦脏腑，导致机体本虚更甚；药毒与癌毒、痰湿、瘀血等病理产物相搏结，又致标实更甚，故EGFR-TKI类药物服用初期多见以实为主的虚实夹杂证；靶向药物需长期服用，药毒持续积累，随着时间延长逐渐表现为以虚为主的本虚标实证，最终病变由脾及肾，导致脾肾亏虚。腹泻的致病因素主要为湿，病程发展中易夹杂他邪，病位在脾，与肝、肾二脏关系密切。肿瘤患者常病理因素较多，临床症状复杂多变，心理状态较差，临证应注重四诊合参，辨证施治，同时注意对患者起居调护，心理疏导。

2 EGFR-TKI类药物引起腹泻的辨证论治

2.1 湿热郁毒证

此证常见于服用EGFR-TKI类药物1个月左右，其毒副作用发挥未久，攻伐之力尚弱，药毒威力已显，与痰浊、瘀血相搏结，则气机升降被遏，血脉流通受阻，上焦心肺之火不降，无以温煦下焦之肾水，则火邪外泛肌表，发为丘疹，色红瘙痒，而湿气郁滞中焦，水道功能失常，清浊不分，下利为泻。症见：大便次数增多，粪质亦多，可伴肠鸣、腹胀、腹痛，常伴有红色皮疹，高出皮肤，成片生长，并伴有瘙痒，精神可，倦怠感不明显，舌质偏红或偏暗多见。治以清热祛湿解毒为主，扶正为辅，采用葛根芩连汤加减。加减：热毒重者可加积雪草、飞扬草、田基黄以清热解毒；湿气重者可加苍术、厚朴、陈皮、半夏以燥湿宽中；若伴喜叹息、胁痛等肝郁表现，可加柴胡、郁金、香附以疏肝解郁；若兼肌肤甲错、脉涩等瘀滞表现者可联用血府逐瘀汤；若兼有潮热、口干、嘴唇发红、少苔等热邪伤阴、脾阴不足症状者，可加用石斛、玉竹、白芍以甘酸养阴。此型多为症状初起，邪盛正未虚，用药上要注意慎用收敛药物，以免“闭门留寇”。

2.2 脾气虚弱证

此证常见于服用EGFR-TKI类药物后出现不良反应的中期，服用靶向药物2～4个月左右，大便时溏时泻，反复发作，或食入即泻，完谷不化，腹痛不明显，以腹胀为著，伴面色萎黄，倦怠乏力，食欲减退，舌质偏淡、胖，边有齿印，苔偏白或腻，脉细弱。在此阶段，患者服用靶向药物已有一段时间，大部分患者已耐受常见的不良反应如腹泻、皮疹等，仍有腹泻的患者多半本虚问题较为突出，一般以脾气虚为主，可兼见肝郁、肝旺。辨证时还需注意，患者因长期腹泻、肠道营养吸收不良，多伴有气血不足的表现，加重了脏腑的虚损。在治疗上宜健脾益气，祛湿疏肝，治以参苓白术散加减。加减：若脾虚夹湿，舌苔厚腻，可加用苍术、厚朴、防风、防己等药升阳化湿；若兼有脾阳虚的表现，如手足不温、腹冷喜暖，可加附子、干姜、肉桂、吴茱萸等温中散寒；若久泻不止者，可加乌梅、石榴皮、焦山楂等收敛固涩；若出现脱肛等中气下陷表现者，可改用补中益气汤；若兼有畏冷、自汗、疲乏、面色无华等气血不足表现者，则需要注重增进食欲，补益气血，可联用归脾汤、八珍汤等。

2.3 脾肾亏虚证

此证常见于服用EGFR-TKI类药物后出现不良反应的后期，即服用靶向药物6个月以上。患者出现大便次数多，质稀薄，粪质少，且全身虚劳症状比较明显，并伴腹胀、肠鸣、疲乏，纳差、头晕耳鸣、腰膝酸软、四肢冰冷等症，劳则尤甚，舌质暗淡，多有瘀色，脉沉细弱为主。其病机概因“药毒”侵袭日久，正气愈亏，运化失职，升降失司，中气不足，脾阳亏虚，继而损及先天之本，出现命门火衰，全身机能减退。肾为一身阴阳之根本，肾阳虚衰必将损及余脏六腑阳气输布，更加削弱全身免疫功能，影响机体对肿瘤的控制。此时应以补益脾肾、助阳固摄为治则，治以附子理中汤或右归丸加减，五更泻明显者，可用四神丸温肾健脾。加减：若腹中冷痛，可加小茴香、乌药、川椒等温中散寒；若滑脱不禁者，可加真人养脏汤、诃子、肉豆蔻等固涩止泻；若见中气下陷、脱肛者，可联用补中益气汤；此期伴见瘀证者，如舌边瘀斑明显、肌肤甲错，多为因虚致瘀，可于补气温阳的基础上，酌加莪术、鸡血藤等活血之品。

3 小　结

EGFR-TKI类药物导致腹泻的不良反应，因其病程较长，极大影响了患者对药物的耐受性，从而影响远期疗效。笔者据临床所见，患者在服用EGFR-TKI类药物过程中，随着用药时间的延长，表现出病变由表及里的发展过程，甚者因素体亏虚，直入脏腑，出现脾肾亏虚等临床表现。中医药通过调整全身状况，恢复机体正气，从而减少腹泻次数，改善伴发的全身不适症状，增加患者依从性，起到减毒增效的作用。同时还可以根据患者耐受情况，在辨证的基础上，灵活应用外治法，如泡脚、敷脐、穴位按摩等，均可达到治疗目的。

参考文献

[1] Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）［J］. 中华医学杂志，2023，103（40）：3180-3173.

[2] SHI Y， ZHANG X， WU G，et al. Treatment strategy，overall survival and associated risk factors among patients with unresectable stage ⅢB/Ⅳnon‑small cell lung cancer in China （2015‑2017）：a multicentre prospective study ［J］. Lancet Reg Health West Pac，2022，23：100452.

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