川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂的制备及镇痛作用评价

摘要

目的 制备川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂，并考察其镇痛作用。 方法 HPLC法测定川芎嗪、延胡索乙素含量，采用色谱柱：SinoChrom ODS-BP（4.6 mm×250 mm，5 μm），以乙腈（A）-0.1%甲酸水（B）为流动相，梯度洗脱；流速：1.0 mL/min；检测波长：280 nm；柱温：35 ℃；进样量：20 μL。以感官评价总分、初黏力评分、持黏力评分和模拟汗液评分之和作为综合评分对贴剂进行评价。采用单因素实验结合 Box-Behnken设计-响应面法筛选SIS弹性体、C5氢化树脂和液体石蜡的最佳用量。通过体外透皮实验考察不同种类及质量浓度的促渗剂对热熔压敏胶贴剂累积渗透量的影响，并筛选出最佳促渗剂。醋酸扭体实验评估贴剂的镇痛作用，将50只昆明种小鼠随机分为空白组、扶他林组以及低、中、高剂量组各10只，实验前24 h对小鼠中下腹部进行脱毛处理。扶他林组按2.88 g/kg在中下腹部给予扶他林进行涂抹；低、中、高剂量组按12.00、24.00、48.00 cm²/kg给予热熔压敏胶外加固定贴，空白组按48.00 cm²/kg给予空白贴剂，贴于小鼠脱毛皮肤处经皮给药，每天1次，连续7 d。末次给药30 min后，记录注射冰醋酸后15 min内小鼠出现的扭体反应次数，计算扭体抑制率。 结果 川芎嗪在0.404～40.400 μg/mL浓度范围内线性关系良好（r＝0.999 6），延胡索乙素在0.410～41.000 μg/mL浓度范围内线性关系良好（r＝0.999 3）；川芎嗪、延胡索乙素的回收率分别为99.06%、100.19%，RSD分别为0.62%、2.34%。最佳基质处方为SIS弹性体7.0 g、C5氢化树脂4.1 g、液体石蜡6.0 g，最佳促渗剂为2%氮酮。与空白组比较，扶他林组扭体次数明显降低（P＜0.05）；与扶他林组比较，低剂量组扭体次数明显提高（P＜0.05）；中、高剂量组扭体次数和扶他林组比较差异无统计学意义（P＞0.05），抑制率达到45%以上。 结论 该工艺制备的川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂性状优良，具有镇痛功效。

Graphical abstract

关键词

川芎嗪 / 延胡索乙素 / 热熔压敏胶 / 促渗剂 / 醋酸扭体实验

疼痛是临床上多种疾病所具有的共同表现，包括关节炎疼痛、骨关节疼痛以及中晚期肿瘤所引起的癌痛，严重影响患者的生活质量。中医外治法在临床上可用于治疗疼痛，疗效显著且毒副作用小，透皮给药是中医内病外治的经典用法之一^［1］。中药川芎Ligusticum chuanxiong Hort.和延胡索Corydalis yanhusuo W. T. Wang均为活血化瘀药，川芎能活血行气、祛风止痛，延胡索亦具有行气、活血、止痛功效，“川芎-延胡索”是临床上常用于治疗血瘀气滞诸痛证的经典药对^［2］。川芎有效成分川芎嗪半衰期和作用时间均较短，延胡索有效成分延胡索乙素在体内稳定性较差，而经皮递送可避免这些不足^［3-4］。热熔压敏胶是兼有热熔和压敏双重特性的热塑性聚合物，其制备简单，在熔融状态下即可进行涂布，冷却固化后稍加压力即可实现粘合，应用后较易剥离^［5］，患者顺应性高。而且热熔压敏胶不含活性官能团，具有稳定的化学结构，能够减少基质和药物之间的相互作用^［6］，目前已有多种中药活性单体及复方被载入热熔压敏胶基质制备成经皮给药系统^［7-8］。故本研究对川芎有效成分川芎嗪和延胡索有效成分延胡索乙素的组合进行研发，将川芎嗪-延胡索乙素制成热熔压敏胶贴剂，并对其进行工艺优化，观察其对醋酸扭体模型小鼠的影响，以期为其临床应用提供理论依据。

1 实验材料

1.1 实验动物

健康SPF级昆明小鼠，体质量18～22 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，动物生产许可证号：SCXK（京）2019-0008。饲养于福建中医药大学药学院，环境温度（22±2）℃，环境湿度（50±5）%，保持通风，自由饮食饮水，适应性喂养1周后开始实验。

1.2 实验试剂

川芎嗪、延胡索乙素，纯度≥98%（批号：20230908）购自湖北帝柏化工有限公司；甲酸（批号：C12122679）、液体石蜡（批号：C14145148）均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）热塑性弹性体YH-1105、YH-1106、YH-1125、YH-1209均购自湖南巴陵石化公司；C5氢化树脂、抗氧化剂1010均购自深圳吉田化工有限公司；氮酮（批号：J21GS152202）、桉叶油（批号：B09N10C102404）均购自上源叶生物有限公司；丙二醇（批号：C12517049）、Transcutol P（批号：C10606031）、氨甲基甲酸乙酯（批号：C10821103）均购自上海麦克林生化科技有限公司；脱毛膏（利洁时家化有限公司，批号：2025073119X、20250727 16X）；冰醋酸（批号：20200107）购自国药集团化学试剂有限公司；双氯芬酸二乙胺乳胶剂（扶他林，批号：653E）购自英国葛兰素史克公司；乙腈、甲醇等试剂均为分析纯。

1.3 实验仪器

高效液相色谱仪（日本Shimadzu公司，型号：LC-20AT型）；智能超声波清洗机（广东固特超声股份有限公司，型号：GT-2120QTS型）；十万分之一电子天平（美国OHAUS公司，型号：DV215CD型）；熔胶炉（潮州生达利贸易有限公司，型号：SL-21C-A 80W型）；涂布机（实验室自制）；药物透皮扩散试验仪（上海黄海药检仪器有限公司，型号：RYJ-12B型）；宠物专业修剪器（温州卓创电器有限公司，型号：DDG-S10型）。

2 方法与结果

2.1 HPLC方法学考察

2.1.1 供试品溶液制备

将贴有热熔压敏胶贴剂的离体大鼠皮肤固定于扩散池上，角质层面向供给室，恒温水浴温度为32 ℃，磁力搅拌速度为300 r/min，扩散面积为2.269 cm²，接受室体积为6.5 mL，接受液为含30%乙醇的生理盐水溶液。取24 h川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂的体外透皮接收液，经0.22 μm滤膜滤过，取续滤液，得供试品溶液。

2.1.2 阴性样品溶液制备

将贴有空白贴剂的离体大鼠皮肤固定于扩散池上，角质层面向供给室，恒温水浴温度为32 ℃，磁力搅拌速度为300 r/min，扩散面积为2.269 cm²，接受室体积为6.5 mL，接受液为含30%乙醇的生理盐水溶液。取空白热熔压敏胶贴剂的体外透皮接收液，经0.22 μm滤膜滤过，即得阴性样品溶液。

2.1.3 混合对照品溶液制备

精密称取川芎嗪2.02 mg和延胡索乙素2.05 mg，分别置于5 mL量瓶中，用甲醇定容成0.404 mg/mL川芎嗪母液和0.410 mg/mL延胡索乙素母液；分别吸取2.5 mL川芎嗪和延胡索乙素母液于25 mL量瓶中，用20%甲醇定容，配置成40.4 μg/mL川芎嗪和41.0 μg/mL延胡索乙素的混合对照品溶液。

2.1.4 色谱条件

色谱柱：SinoChrom ODS-BP（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：乙腈（A）-0.1%甲酸水（B）；梯度洗脱：0～3 min，10%A；3～6 min，10%A→20%A；6～9 min，20%A→30%A；9～12 min，30%A→40%A；12～15 min，40%A→51%A；15～18 min，51%A→60%A；18～21 min，60%A→70%A；21～24 min，70%A→90%A；24～28 min，90%A→10%A；28～30 min，10%A→10%A；流速：1.0 mL/min；检测波长：280 nm；柱温：35 ℃；进样量：20 μL。

2.1.5 专属性试验

精密吸取供试品溶液、阴性样品溶液以及混合对照品溶液各20 μL，按“2.1.4”项下色谱条件测定，得到HPLC色谱图。供试品色谱中出现与对照品色谱保留时间相同的色谱峰，阴性样品未检出相应色谱峰，故热熔压敏胶基质成分对川芎嗪、延胡索乙素的测定无干扰，专属性良好。见图1。

2.1.6 线性范围考察

取40.4 μg/mL川芎嗪和41.0 μg/mL延胡索乙素的混合对照品溶液，分别加入20%甲醇配制成0.404～40.400 μg/mL系列川芎嗪标准溶液和0.401～41.000 μg/mL系列延胡索乙素标准溶液，摇匀。按“2.1.4”项下色谱条件测定，以质量浓度（μg/mL）为横坐标X，以峰面积（mV·s）为纵坐标Y进行回归分析，得回归方程分别为川芎嗪Y＝37 457 X＋5 457.8，r＝0.999 6；延胡索乙素Y＝16 095X＋5 553.1，r＝0.999 3。结果表明：川芎嗪在0.404～40.400 μg/mL线性关系良好，延胡索乙素在0.410～41.000 μg/mL线性关系良好。

2.1.7 回收率实验

取40.4 μg/mL川芎嗪和41.0 μg/mL延胡索乙素的混合对照品溶液，分别加入阴性对照品溶液，配制成浓度分别为40.40、20.20、10.10 μg/mL川芎嗪和41.00、20.50、10.25 μg/mL延胡索乙素的混合溶液，摇匀。按照“2.1.4”项下色谱条件分别进样3次，测定峰面积，计算回收率和RSD值。结果川芎嗪、延胡索乙素的回收率分别为99.06%、100.19%，RSD分别为0.62%、2.34%，表明该方法适用于川芎嗪与延胡索乙素的测定。

2.1.8 精密度试验

取“2.1.3”项下混合对照品溶液，按“2.1.4”项下色谱条件连续进样6次。测得川芎嗪、延胡索乙素峰面积RSD分别为1.09%、0.81%，表明仪器精密度良好。

2.2 川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂制备

称取预实验处方量SIS弹性体、液体石蜡、C5氢化树脂、抗氧化剂1010加至胶炉熔融，加热至120 ℃，搅拌直至完全熔化，将温度降至90 ℃左右，加入120 mg川芎嗪和96 mg延胡索乙素，混合均匀后涂布于7 cm×10 cm的无纺布上，厚度0.6 mm，川芎嗪、延胡索乙素含药量分别为40 mg/贴和32 mg/贴，冷却后加盖防粘纸，备用。不加川芎嗪和延胡索乙素，其他步骤同上，即为空白基质的制备。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件数据分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，若方差齐，两两比较采用LSD-t检验；若方差不齐则采用Games-Howell检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.4 贴剂评价指标

2.4.1 感官评价

以均匀性、柔软性、涂布性、渗布程度、皮肤追随性的综合感官评价总分为指标^［9-10］，评价标准如表1所示。

2.4.2 初黏力测定

采用2020年版《中华人民共和国药典》四部通则（0952黏附力测定法）载入的滚球斜坡停止法测定热熔压敏胶贴剂的初黏力，热熔压敏胶贴剂膏面向上，放置于30°斜面上，取不同直径的钢球，从黏性面自由滑落，测试3次，能粘住最大钢球直径计为满分，其余以（粘住钢球直径测得值/最大钢球直径）×30计分。

2.4.3 持黏力测定

采用2020年版《中华人民共和国药典》四部通则（0952黏附力测定法）载入的持黏力测定法测定热熔压敏胶贴剂的持黏力，将贴剂粘贴于垂直放置的不锈钢板上，贴剂下端悬挂100 g砝码，记录其完全从钢板上脱落的时间。以实验所得数值最高者为满分，其余以（测得值/最高值）×20计分。

2.4.4 模拟汗液实验

加1 mL生理盐水于热熔压敏胶贴剂中，置于45 ℃烘箱，并于每贴背衬上压重物，12 h后撕开进行评分，以10分为基准；不拉丝、不黏腻、不残留在钢板上为8～10分，拉丝、黏腻，但不残留在钢面上为4～7分，拉丝、黏腻且残留在钢面上0～3分。

2.4.5 综合评分

以感官评价总分、初黏力评分、持黏力评分和模拟汗液评分之和作为贴剂的综合评分。

2.5 单因素筛选基质处方

2.5.1 SIS弹性体种类筛选

固定SIS弹性体7 g、液体石蜡6 g、C5氢化树脂4 g、抗氧化剂0.3 g，选用SIS弹性体YH-1105、YH-1106、YH-1125以及YH-1209作为变量，按照“2.2”项下空白基质的制备方法进行制备，按“2.3”项下进行综合评分，以上4种弹体制备的热熔压敏胶贴剂综合评分分别为75.0、83.5、68.0、60.0分。因此，SIS弹性体种类为YH-1106时，热熔压敏胶贴剂的综合感官较好。

2.5.2 SIS弹性体用量筛选

固定液体石蜡6 g、C5氢化树脂4 g、抗氧化剂0.3 g，将SIS弹性体YH-1106的用量分别设为2、4、6、8、10、12 g，按“2.2”项下空白基质的制备方法进行制备，按“2.3”项下进行综合评分，以上不同用量SIS弹性体制备的热熔压敏胶贴剂综合评分分别为87.0、91.0、87.50、87.5、76.0、72.0分。因此，当SIS弹性体YH-1106用量为4 g时，热熔压敏胶贴剂的综合感官较好。

2.5.3 C5氢化树脂用量筛选

固定液体石蜡6 g、SIS弹性体4 g、抗氧化剂0.3 g，将C5氢化树脂的用量设为2、4、6、8、10、12 g，按“2.2”项下空白基质的制备方法进行制备，按“2.3”项下进行综合评分。当C5氢化树脂用量超过4 g时，初黏力、模拟汗液等指标评分均为0分。以上不同用量C5氢化树脂制备的热熔压敏胶贴剂综合评分分别为87.5、91.0、23.0、20.0、20.0、20.0分。因此，当C5氢化树脂用量为4 g时，热熔压敏胶贴剂的综合感官较好。

2.5.4 液体石蜡用量筛选

固定SIS弹性体4 g、C5氢化树脂4 g、抗氧化剂0.3 g，将液体石蜡的用量设为2、4、6、8、10、12 g，按“2.2”项下空白基质的制备方法进行制备，按“2.3”项下进行综合评分。不同液体石蜡用量制备的热熔压敏胶贴剂综合评分分别为69.0、83.0、91.0、89.5、87.5、83.5分。因此，当液体石蜡用量为6 g时，热熔压敏胶贴剂的综合感官较好。

2.6 Box-Behnken设计-响应面法优化基质处方

2.6.1 实验设计及结果

根据单因素试验结果，以SIS弹性体（A）、C5氢化树脂（B）及液体石蜡（C）3个因素为自变量，以“2.3”项下综合评分分值为响应值，进行3因素3水平17个实验点的Box-Behnkenhe响应面分析实验，因素水平见表2，实验结果见表3。

2.6.2 建立模型方程与显著性检验

通过Design-Expert 8.0.6软件对表3数据进行拟合，得到回归方程为：综合评分＝84.80＋9.63A－0.81B－3.31C＋1.00AB＋0.25AC－0.13BC－4.59A²－1.21B²－3.96C²（r=0.985 7），方差分析结果见表4。由此可知，模型显著（P＜0.000 1），失拟项P＝0.175 8＞0.05，可见模型拟合的可信度较高；因素A、C、A²、C²均为显著项（P＜0.05）。不同的SIS弹性体、氢化树脂及液体石蜡用量对综合评分交互影响的等高线及响应面图如图2所示，最终确定最佳基质处方SIS弹性体用量为7.0 g，C5氢化树脂用量4.1 g，液体石蜡用量为6.0 g，该处方综合评分为89.1分。

2.6.3 验证试验

按最佳处方制备3批热熔压敏胶贴剂，进行验证试验。所得热熔压敏胶贴剂易于涂布、表面均匀平整、气泡空洞少、柔软性适中，综合得分为（88.67±0.50）分，与预测值接近，表明该方法稳定可靠，预测性良好。

2.7 促渗剂筛选

2.7.1 体外透皮实验

2.7.1.1 离体皮肤制备

先用剃毛刀剔除大鼠背部大部分体毛，再用脱毛膏脱离皮肤上的细小绒毛，待其恢复48 h后，按7 mL/kg腹腔注射20%乌拉坦麻醉SD大鼠后处死。最后剥离皮下组织和脂肪等粘连物质，从而分离背部皮肤。用生理盐水将大鼠离体皮肤清洗干净，储存于生理盐水溶液中，密封存放在-80 ℃冰箱中。

2.7.1.2 渗透实验

将贴有川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂的离体大鼠皮肤固定于扩散池上，角质层面向供给室，恒温水浴温度为32 ℃，磁力搅拌速度为300 r/min，扩散面积为2.269 cm²，接受室体积为6.5 mL，接受液为含30%乙醇的生理盐水溶液^［11-12］，分别于2、4、6、8、12、24 h取样1 mL，并及时补充等温、等体积的补给液1 mL。不同时间点的接受液经0.22 μm滤膜过滤后，通过HPLC法进行川芎嗪和延胡索乙素含量测定，并根据标准曲线计算样品浓度。以累积渗透量（Q_n ）对时间（t）进行线性回归，求出的直线斜率即为渗透速率常数Jss［μg/（cm²·h）］，计算川芎嗪、延胡索乙素单位面积的Q_n （μg/cm²）。

Q_n ＝（VC_n ＋V_{\mathrm{0}}{\sum }_{i=\mathrm{1}}^{n-\mathrm{1}}{C}_i）/A

其中V为接受液总体积，V₀为取样体积，A为渗透面积，C_n 为第n个样品测得的药物浓度，C_i 为该取样点前各点的浓度。

2.7.2 不同促渗剂筛选

参考文献［13-14］考察质量分数均为3%的不同促渗剂桉叶油、氮酮、氮酮＋丙二醇以及Transcutol P分别对川芎嗪和延胡索乙素渗透率的影响。不同种类促渗剂对2种成分的促渗作用，见表5、表6。与其他促渗剂相比，氮酮对川芎嗪和延胡索乙素均具有较好的促渗作用，因此选用氮酮作为促渗剂。

2.7.3 氮酮用量筛选

不同质量分数氮酮对2种成分的促渗作用见表7、表8。由表可知不同质量分数氮酮对2种成分的促渗率值排序分别为川芎嗪2%＞7%＞5%＞3%＞1%，延胡索乙素5%＞3%＞2%＞1%＞7%。经统计分析可知2%氮酮对贴剂中川芎嗪成分的促渗效果最好，5%氮酮、3%氮酮与2%氮酮对延胡索乙素渗透量的促渗作用差异无统计学意义（P＞0.05），考虑高浓度的促渗剂可能会对膏体质量产生影响，为了减少氮酮对皮肤刺激性，最终选择以2%氮酮作为促渗剂。

2.8 醋酸扭体实验

2.8.1 经皮给药

昆明种小鼠50只，随机分为空白组、扶他林组以及低、中、高剂量组，每组10只。实验前24 h对小鼠中下腹部进行脱毛处理，扶他林组按2.88 g/kg在中下腹部给予扶他林进行涂抹^［15-16］；低、中、高剂量组分别予12.00、24.00、48.00 cm²/kg（24.00 cm²贴剂含药量分别为川芎嗪13.71 mg和延胡素乙素10.97 mg）热熔压敏胶外加固定贴；空白组给予高剂量组等面积的空白贴剂，贴于小鼠脱毛皮肤处经皮给药，每天1次，连续7 d。

2.8.2 扭体反应

末次给药30 min后，每只小鼠按10 mL/kg腹腔注射0.8%冰醋酸，记录注射冰醋酸后15 min内小鼠出现的扭体反应次数，计算扭体抑制率。

\mathrm{扭体}\mathrm{抑制}\mathrm{率}=\frac{\mathrm{空白}\mathrm{组扭}\mathrm{体数}-\mathrm{给药}\mathrm{组扭}\mathrm{体数}}{\mathrm{空白}\mathrm{组扭}\mathrm{体数}}\times \mathrm{100}\mathrm{\%}

与空白组比较，扶他林组扭体次数明显降低（P＜0.05）；与扶他林组比较，低剂量组扭体次数明显提高（P＜0.05），抑制率达到45%以上。见表9。

3 讨　论

热熔压敏胶贴剂基质的弹性体一般选用苯乙烯-丁二烯-苯乙烯（SBS）型和SIS型，这两类兼具塑料热塑性和橡胶弹性双重特性^［17］。与SBS相比，SIS具有熔融黏度低、制胶透明度高等特点^［18］，因此本研究将SIS作为制备热熔压敏胶贴剂的首选基质，以“2.3”项下检测方法与综合评分为依据，在单因素实验对SIS弹性体种类、SIS弹性体用量、C5氢化树脂以及液体石蜡用量进行筛选的基础上，通过Box-Behnken响应面法对基质处方进一步优化并确定处方。在制备热熔压敏胶贴剂的过程中温度控制十分重要，温度过高会使弹性体材料迅速老化，从而出现变黄、易拉丝等现象；温度过低则无法熔融，出现药物混合不均匀的现象。通过预实验筛选温度，将SIS弹性体、液体石蜡、C5氢化树脂、抗氧化剂1010熔融过程的温度维持在120 ℃，后降温至90 ℃加入川芎嗪和延胡索乙素，以确保高效熔融弹性体材料胶体以及保护药效成分不受高温影响。

通过预实验对评分指标进行筛选，除了初黏力测定和持黏力测定，还需要对贴剂进行剥离强度的测定，但由于预实验表明各实验组剥离强度测定结果的差异性不大，故未作为正式实验的评分指标。在试用贴剂的过程中发现汗液和人体自身重量产生的压力与温度，会使贴膏变黏腻且残留在皮肤上，因此特设模拟汗液影响作为评分标准对贴剂基质处方进行筛选。

醋酸扭体实验是利用化学刺激制造的疼痛模型来评价药物外周性镇痛效果^［19］，通过腹腔注射途径给予醋酸，醋酸进入小鼠腹腔后改变腹腔内pH值，从而刺激腹膜产生炎性反应，随着刺激性疼痛传入神经纤维，小鼠表现出扭体反应^［20］。因其敏感、简便、可重复性的特点常被用于镇痛药筛选研究，故本研究采用醋酸扭体模型观察热熔压敏胶贴剂对动物的止痛作用，但醋酸扭体仅进行药物外周性镇痛评价，可能对贴剂的镇痛效果不够全面，但通过醋酸扭体实验已能初步证实川芎嗪-延胡索乙素贴剂所具有的镇痛疗效，后续将进一步阐明其产生作用的机制。

本实验制备的川芎嗪-延胡索乙素热熔压敏胶贴剂性状优良，具有较好的镇痛效果，以期在临床疼痛治疗方面提供帮助。

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基金资助

国家中医药管理局临床中药学高水平中医药重点学科建设项目(国中医药人教函〔2023〕85号)

福建中医药大学校管课题-财政补助专项（X2022007-财政专项）