归元解郁汤治疗肾虚肝郁型轻、中度抑郁症37例

摘要

目的 观察归元解郁汤治疗肾虚肝郁型轻、中度抑郁症的疗效。 方法 选取2020年7月—2022年6月在山西省中西医结合医院名中医治未病科就诊的肾虚肝郁型轻、中度抑郁症患者80例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各40例。治疗过程中观察组脱落3例，对照组脱落2例，最终完成75例，其中对照组38例、观察组37例。2组均给予常规心理疏导，对照组加用盐酸氟西汀口服，20 mg/次，1次/d，观察组加用归元解郁汤，每日1剂，口服治疗。2组均以2周为1个疗程，连续治疗3个疗程。比较2组治疗前和治疗2、4、6周汉密顿抑郁量表（HAMD）评分、临床疗效总评量表（CGI）评分、中医证候积分变化；比较2组治疗前后血清单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）含量和外周脑源性神经营养因子（BDNF）含量及其mRNA水平变化。采用Asberg氏抗抑郁药副反应量表（SERS）评分进行安全性评价。 结果 与治疗前比较，在治疗2、4、6周后，2组HAMD量表评分和中医证候积分均显著降低（P＜0.05），治疗6周后2组外周5-HT、NE、DA、BDNF含量和BDNF mRNA表达水平均显著升高（P＜0.05）；与对照组比较，观察组血清BDNF含量和BDNF mRNA水平在治疗后显著升高（P＜0.05）。与治疗前比较，2组治疗4、6周后，病情严重程度（SI）评分显著降低（P＜0.05）；与治疗2周后比较，2组治疗4、6周SI评分和疗效指数（EI）评分显著降低（P＜0.05），2组治疗6周后，疾病改善情况（GI）评分显著降低（P＜0.05）。观察组和对照组的总有效率分别为75.68%和81.58%，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间，观察组未出现不良反应，对照组出现失眠、头晕等轻度不良反应，2组SESS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 归元解郁汤可有效改善轻、中度抑郁症患者的临床症状，总体疗效显著，不良反应率低，其作用机制可能与提升血清单胺类神经递质水平及促进BDNF的表达有关。

关键词

抑郁症 / 归元解郁汤 / 肾虚肝郁证 / 单胺类神经递质 / 脑源性神经营养因子

抑郁症是一种普遍存在的精神健康问题，全球发病率达3.1%，已成为导致残疾的主要疾病之一，并占据全球疾病负担的显著位置^［1］，对人类健康和生活质量构成了巨大的挑战和威胁。抑郁症按照临床症状和对生活造成的影响分为轻度、中度和重度。轻、中度抑郁症患者通常表现出情绪低落、兴趣减退、精力不足、睡眠障碍以及性欲和食欲改变等症状，尽管其社会功能相对保持完好，但由于症状较为隐匿，往往得不到及时有效的治疗，进而可能发展为重度抑郁症。传统的抗抑郁药物虽然在临床上具有一定的疗效，但存在起效缓慢、应答率不高、毒副作用明显以及价格昂贵等诸多不足，这些因素导致了轻、中度抑郁症患者在使用传统抗抑郁药物时依从性较差。据研究报道，仅有约10%的抑郁患者愿意主动接受抗抑郁药物治疗^［2］。因此，当前亟待解决的问题是寻找更为安全、有效且患者接受度高的防治措施，为轻、中度抑郁症患者提供更好的治疗选择，减轻其身心痛苦，降低社会负担。

中医学强调整体调节与辨证论治，重视身心同调与个体化治疗，其多系统、多靶点的作用机制已被广泛认可，尤其在患者接受度、改善躯体症状及减少毒副作用方面更具优势，受到社会更多的关注。经方扶阳学派在深入研究中医经典理论的基础上，通过临床实践的不断验证与总结，创新性地提出了“阳虚致郁”的新学说^［3-5］，依据该理论创立的归元解郁汤在治疗抑郁症方面展现出了良好的疗效，然而目前尚缺乏对其疗效和安全性的系统研究。本研究采用随机对照试验的方法，全面评估归元解郁汤在治疗抑郁症方面的疗效与安全性。同时，结合单胺类神经递质代谢异常和脑源性神经营养因子（BDNF）功能下调两大抑郁症病机假说，探究归元解郁汤通过调节5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）以及BDNF治疗抑郁症的作用机制，以期为临床治疗抑郁症提供新方法、新思路。现报道如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

参照《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》^［6］中抑郁发作诊断标准，符合以心境低落为主的发作症状，同时符合下列9项中的4项及以上：① 兴趣丧失、无愉快感；② 精力减退或有疲乏感；③ 精神运动性迟滞或激越；④ 自我评价过低、自责，或产生负罪感；⑤ 联想或自我感觉思考能力下降；⑥ 反复出现轻生的念头或有自杀、自残举动；⑦ 难以入睡、早醒或过度睡眠等睡眠障碍；⑧ 食欲下降或体质量减轻明显；⑨ 性欲下降。以上症状已持续2周以上。同时根据汉密顿量表（HAMD）分值判断抑郁症严重程度，具体标准如下：HAMD评分＜8分为无抑郁，8分≤HAMD评分＜21分为轻度，21分≤HAMD评分＜34分为中度，HAMD评分≥34分为重度。

1.2 中医辨证标准

参照《抑郁症中医证候诊断标准及治疗方案》^［7］制定的抑郁症肾虚肝郁证诊断标准（2011年）。主症：① 精神抑郁；② 兴趣索然；③ 烦躁；④ 疲乏无力；⑤ 失眠；⑥ 善忘；⑦ 性欲减退；⑧ 食欲下降。次症：① 悲观失望；② 疏懒退缩；③ 腰膝酸软；④ 畏寒；⑤ 嗜睡；⑥ 胸胁胀满；⑦ 胸闷；⑧ 善太息；⑨ 短气；⑩ 面色晦暗；⑪ 小便清长；⑫ 阳痿；⑬ 月经不调；舌脉象：舌质淡或暗，舌苔白，脉沉细或沉弦。患者具备精神抑郁，并需同时具备主症中4项及以上，次证的5项及以上，结合舌脉象，且症状持续至少2周，即可诊断。

1.3 纳入标准

① 年龄18～75岁；② 性别不限；③ 意识清楚，具有一定的沟通能力；④ HAMD评分在8～33分之间；⑤ 自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 双相情感障碍者；② 有可能危及生命的其他严重器质性疾病或精神疾病的患者；③ 既往有酒精、其他药物滥用或依赖者；④ 临床判断有严重的自杀危险，或HAMD≥34分者；⑤ 有不明原因的一次或多次抽搐症状者；⑥ 纳入前3个月内曾经参加过其他药物临床试验者；⑦ 妊娠、备孕或哺乳期妇女。

1.5 脱落标准

在观察期内，发生严重不良反应或并发症，如自杀行为、严重的心律失常、血小板减少症、肝功能衰竭、肺水肿、肺栓塞、心力衰竭、低血压等^［8］，以及发生严重的过敏，不宜继续接受试验而自行退出者或病情突然加重，无法继续治疗而退出者；由于未按规定治疗，缺乏完整的资料无法判断治疗效果者；被观察者出现自然脱落者；观察期内间转为躁狂者或出现自杀或自杀企图者。

1.6 一般资料

本研究病例均来源于2020年7月—2022年6月在山西省中西医结合医院名中医治未病科就诊的肾虚肝郁型轻、中度抑郁症患者共80例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组40例，研究过程中有4例因未按试验方案规律服药被迫中止而脱落，有1例未参与随访自然脱落，其中观察组脱落3例，对照组脱落2例，最终完成75例。2组性别、年龄、病程、HAMD评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究已经通过山西省中西医结合医院伦理委员会审批（审批号：KYLL-2015094）。

2 治疗方法

2.1 常规心理疏导

2组患者治疗前及治疗2、4、6周后均接受20～30 min的常规心理疏导。① 耐心沟通：寻找患者出现不良情绪的原因，语气温和并关注情绪变化，满足合理需求。② 关注情绪：关注患者心理状态，询问患者兴趣爱好，并引导情绪释放。③ 健康宣教：向患者讲解疾病知识、生活及用药指导，强调遵医嘱对疾病转归的重要性。

2.2 对照组

在常规心理疏导基础上给予盐酸氟西汀口服治疗，具体如下：受试者于每天晨起口服盐酸氟西汀胶囊（礼来苏州制药有限公司，规格：20 mg/粒）1粒，每天1次，14 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

2.3 观察组

在常规心理疏导基础上给予归元解郁汤口服。处方：黄连9 g，肉桂3 g，巴戟天12 g，砂仁（后入）6 g，沉香1.5 g。饮片由山西省中西医结合医院中药房提供，每日1剂，水煎早晚饭后分服，14 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

2.4 观察指标

2.4.1 HAMD评分

分别于治疗前及治疗2、4、6周后采用HAMD进行评分。

2.4.2 临床疗效总评量表（CGI）

分别于治疗前及治疗2、4、6周后进行CGI评分，主要包括病情严重程度（SI）、疾病改善情况（GI）和疗效指数（EI）等。

2.4.3 中医证候积分

将精神不振、兴趣索然、思维迟钝、失眠善忘、性欲下降、食欲不振、腰膝酸软、畏寒嗜睡、短气胸闷、小便清长出现的频率均按症状分级计分：无计0分，偶尔计2分，经常计4分，总是计6分。所有症状积分之和即为中医证候积分，分别于治疗前及治疗2、4、6周后评定2组中医证候积分。

2.4.4 血清单胺类神经递质含量

分别于治疗前及治疗6周后采集患静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清5-HT、NE、DA含量。

2.4.5 血清BDNF含量及外周BDNF mRNA的表达水平

采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定治疗前及治疗6周后患者血清5-HT、NE、DA、BDNF的含量；采用荧光定量PCR法检测外周BDNF mRNA的表达水平，操作方法如下：分离外周血单个核细胞（PBMC），提取总RNA，反转录合成 cDNA，进行基因扩增，反应程序如下：95 ℃ 15 min，94 ℃ 20 s，60 ℃ 34 s，重复40个循环，以β-actin为内参，按照公式2^-ΔΔCt对PBMC BDNF mRNA的表达水平进行相对定量分析。

2.5 临床疗效评定标准

参照文献［9］按2组治疗前后HAMD评分减分率来评估疗效。① 痊愈：HAMD减分率≥75%；② 显效：50%≤HAMD减分率＜75%；③ 有效：25%≤HAMD减分率＜50%；④ 无效：HAMD减分率＜25%。

HAMD减分率/%＝（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%

总有效率/%＝（痊愈＋显效＋有效）/总例数×100%

2.6 安全性评价

采用SERS量表从是否存在躯体疲倦、头晕、头痛、睡眠紊乱、直立性虚脱、心悸、震颤、出汗、口干、便秘、排尿障碍、嗜睡、性功能障碍和其他症状14个维度进行评分，各项的标准为：没有计0分、轻度计1分、中度计2分、重度计3分。

2.7 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件对数据作统计分析。计量资料符合正态分布或近似正态分布以（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用χ²检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组治疗不同时间点HAMD评分比较

见表2。

3.2 2组治疗不同时间点中医证候积分比较

见表3。

3.3 2组治疗不同时间点CGI评分比较

见表4。

3.4 2组治疗前后血清5-HT、NE和DA水平比较

见表5。

3.5 2组治疗前后外周血BDNF含量和BDNF mRNA表达水平比较

见表6。

3.6 2组临床疗效比较

见表7。

3.7 安全性评价

见表8。

4 讨　论

抑郁症是临床常见的精神类疾患，临床识别率低，自杀自残风险高，且病情易反复，不仅严重影响着患者的生活质量，并且有诱发心血管疾病、代谢综合征及骨质疏松症等风险，给社会和患者家庭带来了沉重的负担。中医学中并没有“抑郁症”病名，传统“郁病”与现代医学的抑郁症有共性却不能等同。抑郁症以显著而持久的心境改变为其特征，临床表现为心情低落、思维迟钝、认知功能损害、意志活动减弱等的症状。“郁病”以情绪抑郁、烦躁、胸闷、胁痛，或善怒易哭，或咽中如物梗阻等症状为主要临床表现，由情志不畅、气机郁滞所致，发病与肝的关系最密切，历代医家多从“肝”论治，然以疏肝解郁为主的治法对抑郁症轻症在短时间内有效，对改善中、重度抑郁症的复杂问题则不尽如人意，大多数患者表现出部分症状可缓解，而“懒、呆、变、忧、虑”等核心症状无法得到有效解决。

《黄帝内经·素问》之生气通天论篇曰：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰。”“阳气者，精则养神，柔则养筋。”阳气是人体物质代谢和生理功能的原动力，具有维持生理功能正常运行以及维持人的感情、精神、心理以保证社会功能正常运行的重要功能。经方扶阳学派学者认为阳虚是抑郁症发病的核心病机，气、血、痰、火、湿、食诸郁阻碍、消耗阳气，心、肝、脾、肾诸脏阳虚，升之不及，以阳气为主导的各项生理、心理功能下降，抑郁由此而生^［4，9］。目前符合抑郁症的中医临床诊治主要依据中华中医药学会脑病专业委员会在2011年制定的《抑郁症中医证候诊断标准及治疗方案》^［7］，肾虚肝郁证为本方案中的主要证候之一，此类患者表现出的疏懒退缩、腰膝酸软、畏寒、嗜睡、短气、面色晦暗、小便清长、阳痿、月经不调、舌暗苔白、脉沉等一系列症状恰与肾阳亏虚的病机相契合。肾精化阳为肾阳，是一身阳气的根本，肾阳不足则脾阳不足、心阳不振，心阳亏虚、心神失养则情绪低落、惊悸失眠，脾肾阳虚则精力减退、疲乏无力，肝肾阳虚则精神运动性迟滞，肾精亏虚则思考能力下降、认知功能减退，心肾亏虚、心肾不交则睡眠障碍或睡眠过多，脾气亏虚则食欲降低或体重减轻；肾阳亏虚则性欲减退^［10］。

归元解郁汤由黄连、肉桂、巴戟天、砂仁、沉香5味药组成，方中黄连泻心火之偏亢，降阳和阴，肉桂温肾化气，蒸腾津液，二味主辅相佐，一阴一阳，寒因热用，热因寒用，终成调和阴阳、引火归源、水火既济、交通心肾之功；巴戟天既益元阳，复填阴水，健脾开胃；砂仁辛温芬芳、香气入脾、辛能润肾，为开脾胃之要药、和中气之正品，能宣中宫一切阴邪，又能纳气归肾；沉香温而不燥，行而不泄，扶脾达肾，摄火归原，温肾而又通心^［11］。诸药合用，助肾阳以泻心火，运中枢以调上下，阴阳合化，交会中宫，则水火既济，诸郁得解，切合抑郁症之病机。

盐酸氟西汀胶囊属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），此类药物治疗抑郁症疗效肯定、耐受性好，为治疗抑郁症的一线药物，中国抑郁障碍防治指南将其推荐为A级，属优先建议^［12］。然而盐酸氟西汀胶囊在使用过程中容易出现的头痛、头晕、失眠、乏力、震颤、恶心、腹泻等不良反应^［13-14］，一定程度上降低了患者的依从性。

本研究选取符合轻、中度抑郁症肾虚肝郁证型诊断标准的患者进行了归元解郁汤和盐酸氟西汀胶囊的治疗效果对比研究，结果显示，与治疗前比较，2组患者治疗后的HAMD评分均明显下降（P＜0.05），中医证候均得到明显改善（P＜0.05）；与对照组比较，观察组的总体疗效和中医证候疗效指数差异无统计学意义（P＞0.05）；在不良反应方面，对照组有3例在治疗过程中出现轻度不良反应，而观察组病例均未出现不良反应，2组患者的SERS评分、肝肾功能等安全性指标检测均无异常；同时，本研究显示抑郁症患者经归元解郁汤或盐酸氟西汀胶囊治疗6周后，血浆5-HT、NE和DA含量均上升（P＜0.05），组间差异无统计学意义（P＞0.05），提示归元解郁汤的抗抑郁功效可能与抑制5-HT、NE和DA回收，提高血浆5-HT、NE和DA的水平有关。

BDNF在神经营养因子家族中含量最多，在中枢神经分布最为广泛，在中枢神经系统中发挥着重要的作用，具有营养海马、杏仁核以及前额叶神经皮质等脑区神经元的功能，尤其对于促进神经元发育、突触形成和突触可塑性至关重要，其表达下调与抑郁症发病密切相关^［15］。本研究结果显示，归元解郁汤与盐酸氟西汀胶囊均可明显提高抑郁患者血清BDNF含量和mRNA表达水平（P＜0.05），与对照组相比，观察组BDNF含量较高（P＜0.05），提示归元解郁汤能够提高外周神经营养因子的水平，可能在促进神经可塑性方面具有重要意义。

综上，归元解郁汤治疗可显著降低肾虚肝郁型轻、中度抑郁症患者的病情严重程度，总体疗效与临床广泛应用的抗抑郁药物盐酸氟西汀相当，且在用药安全方面更具备优势，其治疗作用机制可能与调节血清单胺类神经递质水平以及促进神经可塑性重要因子BDNF的表达密切相关，这不仅揭示归元解郁汤治疗抑郁症的多靶点、多途径调节作用，也为从扶阳角度治疗抑郁症提供了更为客观的研究依据，值得进一步推广应用与深入研究。

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基金资助

山西省卫生计生委科研课题(2015094)

山西省科学技术厅重点实验室项目(202104010910011)

国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目（赵杰全国名老中医药专家传承工作室）(国中医药人教涵（2022）75号)