华蟾素片联合mFOLFOX6方案治疗热毒内蕴型晚期结直肠癌60例

摘要

目的 评价华蟾素片联合mFOLFOX6方案治疗热毒内蕴型晚期结直肠癌的疗效及其对血清白细胞介素-6（IL-6）、T淋巴细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺和CD4⁺/CD8⁺）以及血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响，探讨华蟾素片联合静脉化疗的疗效。 方法 收集2018年8月—2021年8月在福建医科大学附属第二医院中医科病房治疗的热毒内蕴型晚期结直肠癌患者120例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各60例。对照组给予mFOLFOX6方案化疗，治疗组予mFOLFOX6方案化疗联合华蟾素片口服，2组均以14 d为1个疗程，共治疗4个疗程。比较2组治疗前后血清IL-6、T淋巴细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺和CD4⁺/CD8⁺）、生活质量体能状态（KPS）评分和VEGF水平以及2组客观有效率、疾病控制率变化及不良反应发生率。 结果 治疗组客观有效率为55.00%，与对照组的43.33%相当（P＞0.05）；治疗组疾病控制率为80.00%，明显高于对照组的63.33%（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗组KPS评分明显升高（P＜0.05），CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺水平显著上升（P＜0.05），IL-6、CD8⁺和VEGF水平显著下降（P＜0.05）；与对照组比较，治疗组KPS评分、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺水平均升高（P＜0.05），治疗组IL-6、CD8⁺和VEGF水平均降低（P＜0.05）。治疗组手足综合征、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、食欲减退、腹泻、肝功能损害等不良反应发生率均低于对照组（P＜0.05）。 结论 华蟾素片联合mFOLFOX6方案化疗治疗热毒内蕴型晚期结直肠癌具有良好的疗效，可显著提高疾病控制率，增强机体细胞免疫功能，改善体力状况和生活质量，减轻治疗相关的不良反应。华蟾素片协同化疗增效减毒，值得在临床中进一步推广应用。

关键词

结直肠癌 / 热毒内蕴 / 华蟾素 / 血管内皮生长因子 / T淋巴细胞亚群 / 白细胞介素-6

根据世界卫生组织（WHO）的数据，结直肠癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，在男性中发病率位列第三，在女性中排在第二位，我国结直肠癌的发病率正逐年增长。对于晚期结直肠癌患者而言，由于已无法进行手术治疗，其治疗主要依赖于化疗来控制病情的发展^［1］。mFOLFOX6方案包含亚叶酸钙、奥沙利铂和氟尿嘧啶，是临床上治疗晚期结直肠癌的常规化疗方法，具有良好的效果，但化疗的毒副作用较大，严重影响患者的生活质量。因此，进一步研究如何提升患者的生活质量并降低治疗过程中的毒副作用具有重要意义。

华蟾素是从蟾蜍科动物如中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍皮肤中的提取物，具有清热解毒、利尿消肿和软坚散结等多种药理作用^［2］。初步研究表明华蟾素可以通过抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡，增强机体免疫机能，抑制肿瘤血管生成的信号传导等多方面，发挥其抗肿瘤作用，且华蟾素抗肿瘤效果与传统的化疗药相比，具有毒副作用小、协同化疗增效减毒的作用，具有较好的抗癌前景。目前，已有众多研究文献报道华蟾素与化疗联合应用在提升患者生活质量和减轻化疗带来的毒副作用方面发挥积极作用^［3-8］，这些研究成果为华蟾素在肿瘤治疗领域的临床使用提供理论依据。本临床试验通过研究华蟾素对晚期结直肠癌患者血清中白细胞介素-6（IL-6）水平、T淋巴细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺和CD4⁺/CD8⁺）计数及肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响，探索华蟾素治疗晚期结直肠癌可能的调控和干预机制，并为其作用靶点研究提供新的思路。

1 临床资料

1.1 诊断标准

根据美国癌症联合委员（AJCC分期手册第7版）分期标准并经组织病理学或细胞学证实，确定为Ⅳ期结直肠癌患者。

1.2 纳入标准

① 年龄18～75岁，性别不限。② 卡氏功能状态（KPS）评分≥70分。③ 预计生存期≥3个月。④ 主要脏器功能基本正常，无化疗禁忌证，其中血常规检查标准需符合血红蛋白≥9.0 g/dL，白细胞计数≥4.0×10⁹/L，粒细胞绝对计数≥1.5×10⁹/L，血小板计数≥80×10⁹/L；生化检查需符合总胆红素＜正常上限的1.25倍以及ALT和AST＜正常上限的2.5倍。如果肝功能异常是由肝脏转移所致，则ALT和AST＜正常上限的5倍，血清肌酐≤正常上限，内生肌酐清除率＞60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。⑤ 辨证为热毒内蕴证，主要临床症状包括腹痛、腹部肿块、发热、口渴喜饮、心烦易怒、腹泻或便秘、黏液脓血便、舌红、苔黄、脉数等，具备3个或以上症状者。⑥ 自愿加入本研究并签署知情同意书，表现出良好的依从性，并愿意配合后续随访者。⑦ 自最后一次大型手术已超过4周。⑧ 具有完整的病史记录及随访资料。⑨ 对奥沙利铂或氟尿嘧啶无过敏。⑩ 无严重心脏病及糖尿病史，无未控制的感染或严重的内科疾病。

1.3 排除标准

① 存在未能有效控制的中枢神经系统转移，并伴有颅内高压症状；② 在过去30 d内使用过其他试验药物，或参与其他临床试验；③ 过去6个月内曾发生心肌梗死，或目前患有不稳定型心绞痛、心力衰竭；④ 合并有严重的慢性阻塞性肺疾病和/或呼吸衰竭，严重肠粘连、肠穿孔或肠道出血；⑤ 患者依从性不佳，或有精神疾病，无法自我控制；⑥ 对本研究药物或其辅料过敏；⑦ 妊娠期、哺乳期女性，以及不愿采取避孕措施的育龄期（男女均包括）；⑧ 认为存在可能严重威胁其安全或影响研究完成的其他严重疾病。

1.4 一般资料

选取福建医科大学附属第二医院中医科2018年8月—2021年8月收治的热毒内蕴型晚期结直肠癌患者125例，剔除脱落5例后，共纳入120例，根据随机数字表法分为对照组和治疗组各60例，2组性别、年龄、体力状态（ECOG）评分、肿瘤类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究已通过福建医科大学附属第二医院医学伦理委员会审查。

2 方　法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组

接受静脉输液管植入或通过PICC置管进行mFOLFOX6化疗方案，该方案包括：第1天静脉滴注奥沙利铂85 mg/m²，持续2 h；静脉滴注左亚叶酸钙200 mg/m²，持续2 h；静脉推注氟尿嘧啶400 mg/m²，连续静脉滴注氟尿嘧啶2 400 mg/m²，持续46 h。此方案每2周重复1次，共进行4个周期。

2.1.2 治疗组

在对照组治疗基础上给予华蟾素片（安徽华润金蟾药业股份有限公司，批号：Z34020272，规格：0.3 g/片）口服，3片/次，3次/d，连续7 d。14 d为1个周期，共4个周期。

在化疗初期，患者按照推荐的标准剂量进行治疗。若治疗过程中出现不良反应，则根据减量原则对化疗药物剂量进行相应调整。

2.2 疗效观察

2.2.1 疗效评定标准

按照RECIST评价标准进行客观疗效评定：① 病灶完全消失、至少持续4周为完全缓解（CR）；② 病灶较治疗前缩小至少30%，至少持续4周为部分缓解（PR）；③ 病灶较治疗前减少不足30%或增加不超过20%为疾病稳定（SD）；④ 病灶较治疗前增加超过20%，或出现新的病灶为疾病进展（PD）。

疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）例数/每组病例数×100%

客观有效率（ORR）＝（CR＋PR）例数/每组病例数×100%

2.2.2 化疗不良反应评价

在每个化疗周期开始前1 d对上个周期化疗后的不良反应进行记录，并根据NCI CTCAE V4.0标准进行毒性分级。此外，在每个化疗周期的前1 d，进行实验室检测（记录日期和数值），包括血液检查、生化检验、心电图、肿瘤标志物检测以及影像学检查（非每周期必需）。

2.2.3 生活质量评价

治疗前后进行KPS评分，若治疗后评分上升超过10分，则定义为生活质量改善；若评分变化在10分以内，则视为生活质量稳定；若评分下降超过10分，则认为生活质量减退^［9］ 。

2.2.4 血清IL-6、T淋巴细胞亚群计数和VEGF水平检测

在治疗前后分别从2组患者静脉采集血液3 mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清IL-6和VEGF水平，采用流式细胞技术（ACEA NovoCyte流式细胞仪）检测T淋巴细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺）水平，并计算CD4⁺/CD8⁺比值。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据处理。对于符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内通过配对样本t检验。分类指标描述采用n和%表示，组间比较采用χ²检验；若存在理论频数＜1，则使用Fisher确切概率法。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组疗效比较

2组ORR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组DCR优于对照组（P＜0.05）。治疗组的中位疾病进展时间（TTP）为11个月，比对照组7个月更长（P＜0.05）。见表2。

3.2 2组治疗前后KPS评分比较

见表3。

3.3 2组不良反应发生率比较

治疗组手足综合征、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、食欲减退、腹泻、肝功能损害等不良反应的发生率均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

3.4 2组治疗前后血清IL-6和T淋巴细胞亚群计数比较

见表5。

3.5 2组治疗前后血清VEGF水平比较

见表6。

4 讨　论

结直肠癌是全球范围内严重的健康问题，约20%患者在确诊时已出现远处转移，5年生存率仅约10%。即使在早期通过手术干预，仍有40%~60%患者面临复发或转移的风险，严重影响患者生存预后和生活质量^［9］。化疗作为晚期结直肠癌和术后复发患者的主要治疗手段，虽能在一定程度上控制病情进展，但疗效有限，且不良反应如手足综合征、血小板减少、腹泻等发生率较高，严重影响患者生活质量。因此，寻找能增强疗效、减少毒性的联合治疗策略尤为重要。

在中医学中，结直肠癌多属“肠覃”“癥瘕”等范畴，其主要病机为正气不足，热毒内蕴，湿热毒邪，瘀血内结等。华蟾素片性味苦寒，具有清热解毒、消肿止痛之功效，能够清泄内蕴之热毒，消散瘀结之肿块，符合结直肠癌热毒内蕴的中医病机。基于此，本研究选择热毒内蕴型晚期结直肠癌患者，充分体现了中医辨证论治的原则，确保了华蟾素片疗效的发挥。

现代药理研究表明：华蟾素片含有华蟾毒精、蟾毒灵等活性成分，具有抑制肿瘤细胞DNA合成、抑制增殖、诱导凋亡和缓解癌痛等作用^［10］。研究显示华蟾素毒基可通过抑制JAK2/STAT3通路，减少上皮-间质转化，抑制结肠癌细胞的侵袭与转移^［11-12］。临床研究也证实：华蟾素联合化疗可提高结直肠癌患者治疗效果，延长生存期，改善生活质量，减少化疗相关不良反应^［13-17］。

本研究结果显示：治疗组疾病控制率显著高于对照组，说明华蟾素片可抑制肿瘤进展，提高病情控制；治疗组KPS评分提升更为明显，提示其生活质量和体能状态得到改善；此外，治疗组手足综合症、血小板减少、白细胞减少等化疗相关不良反应发生率低于对照组，表明华蟾素片可减轻化疗毒性。

此外，治疗组治疗后CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺水平显著升高，IL-6、CD8⁺和VEGF水平显著下降，说明华蟾素片可增强机体细胞免疫功能，降低炎性因子和血管生成因子水平，发挥抗肿瘤作用。

本研究选取热毒内蕴证型的结直肠癌患者，证实了华蟾素片在该证型患者中的有效性，这不仅符合中医辨证施治的原则，也为华蟾素片在临床中的应用提供了可靠依据。未来研究可进一步探索华蟾素片在其他证型结直肠癌患者中的疗效，深入探讨其在个体化治疗中的作用，为中医药抗癌提供更全面的证据支持。

综上所述，华蟾素片联合mFOLFOX6方案可显著提高热毒内蕴型晚期结直肠癌患者的疾病控制率，增强免疫功能，改善生活质量，降低化疗毒性。中西医结合的治疗策略发挥了协同增效、减毒的优势，值得在临床中推广应用。未来可进一步开展多中心、大样本的研究，深入探讨华蟾素片的作用机制和对患者生存期的影响。

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基金资助

福建省卫生健康委员会中医药科研项目(2017FJZYLC405)