基于中医传承计算平台探析吴芳汀主任治疗中晚期肺癌用药规律

摘要

目的 基于中医传承计算平台（V3.0）分析吴芳汀主任治疗中晚期肺癌用药规律。 方法 收集2019年1月—2022年4月汕头市中心医院吴芳汀主任医师治疗的中晚期肺癌（Ⅲ～Ⅳ期）有效病例，使用中医传承计算平台对处方药物的频次、四气、五味、归经、功效、关联规则及核心组合进行挖掘分析。 结果 纳入287首处方，涉及药物97味，其中高频药性为平、温，高频药味为甘、酸，高频归经为脾、肺、肝经，药物功效以补虚药、理气药和化痰止咳平喘药为主。聚类分析结合吴芳汀主任临床经验得出核心方药组合5个，分别为：① 佛手、白芍、茯苓、大枣、白术、山药；② 茯苓、白芍、山药、太子参、百合、麦冬；③ 茯苓、白芍、半枝莲、白花蛇舌草、瓜蒌、葛根；④ 佛手、茯苓、陈皮、山药、钩藤、檀香；⑤ 白芍、太子参、百合、麦冬、半枝莲、黄芩。 结论 吴芳汀主任治疗中晚期肺癌（Ⅲ～Ⅳ期）主要从脾、肺、肝三脏论治，以健脾益肺、理气止痛、平肝利肺为主，既谨守基本病机，又重视个体差异。

Graphical abstract

关键词

中晚期肺癌 / 中医传承计算平台 / 用药规律 / 数据挖掘 / 名医经验 / 吴芳汀

肺癌已成为全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，也是中国恶性肿瘤中发病率及死亡率最高的病种^［1］。肺癌的早期症状不典型，大多数肺癌患者发现时已属中晚期，目前对中晚期肺癌患者多采用综合治疗的手段，如外科治疗、放射治疗、化学治疗、抗血管生成药物治疗以及免疫治疗等^［2］，但存在费效比高、毒副作用多、远期疗效不理想等问题。中医药具有个体化、多效应、多靶点、低毒副作用等特点，并且有增强患者免疫力、减少西药毒副作用、改善临床症状等近期疗效及延长存活时间、提高存活率等远期疗效，近年来在中晚期肺癌治疗方面越来越受重视^［3］。

吴芳汀主任医师是广东省名中医，诊治中晚期肺癌具有丰富且独特的诊治经验。本研究借助中医传承计算平台（V3.0），对吴芳汀主任治疗中晚期肺癌的处方进行数据挖掘分析，总结其用药经验，为中医药治疗中晚期肺癌提供参考。

1 资　料

1.1 数据来源

收集2019年1月—2022年4月在汕头市中心医院吴芳汀主任医师治疗的中晚期肺癌有效病例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准及TNM分期

西医诊断标准参照《临床肿瘤内科手册》^［4］和《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》^［5］，经病理学及影像学确诊的中晚期原发性肺癌，TNM分期采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版肺癌分期标准^［6］，为Ⅲ～Ⅳ期。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中医临床诊疗术语（第2部分：证候）》^［7］，结合吴芳汀主任临床辨治肺癌经验，将中晚期肺癌证型分为肺脾气虚证、气机阻滞证、痰浊阻滞证、瘀血内阻证、阴虚内热证。辨证要点：① 肺脾气虚证：以久咳，咳痰质稀，胸闷，气短，乏力，纳差，腹胀，浮肿，便溏，舌淡白，苔薄，脉细或弱等为辨证要点；② 气机阻滞证：以胸胁脘腹胀闷疼痛，时轻时重，走窜不定，胀痛常随太息、嗳气、肠鸣、矢气而减，脉弦等为辨证要点；③ 痰浊阻滞证：以咳嗽气喘，咯痰量多，呕恶眩晕，或局部有圆滑肿块，苔腻，脉弦滑等为辨证要点；④ 瘀血内阻证：以局部出现青紫肿块、疼痛拒按，或腹内痛块、刺痛不移、拒按，或出血紫暗成块，舌紫或有斑点，脉弦涩等为辨证要点；⑤ 阴虚内热证：咳嗽少痰或无痰，或痰中带血丝，口干，口渴，潮热盗汗，夜寐不安，大便燥结，舌红少苔或无苔，脉细数为辨证要点。

1.3 纳入标准

① 就诊信息与病历记录完整，病历内容必须包括：就诊日期、中西医诊断、确诊日期、病理类型、临床或病理分期、治疗经过、舌苔、脉象、中药处方及用药剂量；② 中药服药疗程4周以上，复诊2次以上。

1.4 排除标准

① 明确诊断合并有严重的心脑血管、肝肾功能、造血系统病变者；② 合并其他脏器恶性肿瘤者或其他系统肿瘤转移到肺部者；③ 使用组成完全相同的方剂病例；④ 在内服中药的基础上配合其他中医治疗手段（如针刺、艾灸等）；⑤ 有中药过敏史及孕妇、精神病患者。

2 方　法

2.1 数据录入

数据由2位研究人员进行独立采集并提取，分别录入中医传承计算平台（V3.0）后进行核对，将本文中所涉药物，依据《中药学》^［8］中的药类、药性（四气）、药味（五味）、归经，对其进行分类标记，并参照2020版《中华人民共和国药典：一部》^［9］对其进行规范化处理，如将“炒酸枣仁”统一为“酸枣仁”，“干石斛”统一为“石斛”。录入结束后，再由另外2位研究人员对数据进行审核，审核无误后开展统计分析工作。

2.2 数据分析

利用中医传承计算平台（V3.0）（中国中医科学院中药研究所设计开发），将录入的核对后的数据，以Excel表格的形式上传，并利用软件中的“统计分析-数据分析”功能，对处方药物的使用频次、四气、五味、归经频次、药物功效类别频次等数据信息进行统计分析；利用软件中“统计分析-方剂分析”功能，将功能中的支持度个数设定为115，最小支持度设定为40%（表示药物组合在录入的115首方剂中出现，前后两项药物同时在处方出现的概率不小于40%），最小“置信度”阈值设定为0.9（表示在处方中，前项药物出现时，后项药物出现的概率不小于90%）；通过中医传承计算平台（V3.0）“数据分析”项下的“统计分析”和“方剂分析”2个模块进行用药规律挖掘，通过设置合适的支持度个数得到网络可视化图。使用复杂k-means算法和回归模拟聚类，以代表特定药物在所有用药中同时出现概率的支持度个数进行挖掘，少则能掌握全面的用药信息，多则可以体现出核心药物组合^［10-11］。设置“聚类个数”为5，得出核心方药组合，并将结果导出。

3 结　果

3.1 用药频次分析

共纳入287首处方，涉及药物97味，用药频次＞50次有24味中药。见表1。

3.2 药物四气、五味、归经、功效分析

① 药物四气频次：平、寒、温、凉、热性药分别1 864、342、1 447、987、15次，频次占比分别为40.04%、7.35%、31.08%、21.20%、0.32%，见图1。② 药物五味频次：甘、苦、酸、辛、咸味药分别为2 115、405、1 566、945、85次，频次占比分别为41.34%、7.92%、30.61%、18.47%、1.66%，见图2。③ 药物归经情况：频次前6位的药物归经分别为脾、肝、肺、胃、心、肾，见图3。④ 药物功效分布情况：频次前4类分别为补虚类、化痰止咳平喘类、理气类、清热类，见图4。

3.3 基于关联规则的药物组合分析

根据按照药物组合出现的支持度个数，对所有中晚期肺癌方剂中出现的药物组合进行由高到低排序，共得到60组，其中支持度个数排名前20的药物组合见表2，药物关联网络见图5。通过关联规律分析得到84条规律，按照置信度从高到低的药物组合排序，取排名前20%关联规律分析结果，见表3。

3.4 基于聚类算法的核心方药组合

应用平台聚类分析功能（k-means算法＋回归模拟）对医案处方进行无监督聚类。通过反复聚类并结合吴主任临床组方用药特点，提取出5组药物核心组合。见表4。

4 讨　论

4.1 健脾益肺，中焦为先

吴芳汀主任认为中晚期肺癌病久累重，证属正虚标实，以正虚为主，本在肺脾气虚，如若攻伐过度，易至气虚更甚。《本草纲目》：“安谷则昌，绝谷则亡。”吴芳汀主任主张以甘平补益为主药，以益后天之本，以求正存邪安。统计分析得出高频药物多归属肺经或脾经、气属平温、味属甘的药物，功效多为补虚，体现了吴芳汀主任治疗中晚期肺癌以健脾益肺为本的思路。吴芳汀主任最常使用佛手治疗中晚期肺癌，以其有健脾理气、疏肝化痰止痛之功，可助中焦脾胃之气机调畅，使脾气升，胃气降，从而促进水谷精微的运化和输布以养肺气，临床上常以佛手配伍健脾药物治疗各种肺系慢性疾病，用量一般为10～20 g。药理研究表明佛手具有抗肿瘤、抗炎、止咳、平喘、祛痰、调节胃肠道功能、调节免疫等功效^［12-15］。佛手常搭配茯苓共用，吴芳汀主任以茯苓味甘而能补，健脾化痰，补益肺气，使肺之宣降功能恢复正常，性平而能渗，培土以制水，善行有形之水，布无形之气，使水湿得以运化，杜绝生痰之源。且茯苓含有丰富的利尿、抗肿瘤等活性物质，能提高机体免疫功能，从而抑制肿瘤细胞，在打破机体免疫耐受和免疫逃避方面，具有多层次、多通道的调控优势^［16-17］。该药物组合在方剂中出现的频次位居首位，体现了吴芳汀主任“健脾益肺，中焦为先”的原则。

4.2 理气止痛，平肝利肺

肺癌中晚期的患者身体气机紊乱，或郁滞不行，或逆乱上冲，进而引发疼痛等症状。据报道70%肿瘤中晚期患者在疾病过程中伴有癌性疼痛^［18］，改善患者癌痛、胸闷、腹胀、消化不良等症状可提高患者生活质量。气之不畅，乃诸多病症之根源。肺癌患者虽病在肺，然气之运行关乎全身。气机阻滞，不通则痛，故理气止痛乃当务之急。吴芳汀主任认为：辛能行散，温能通散。通过对药物性味功效分析可知：吴芳汀主任诊疗中常用以味属辛、气属温中药，以求通散肝肺之气、温利气郁之证，佛手、陈皮、白芍、钩藤、檀香为此类代表用药，常配伍使用，如“佛手，白芍”“佛手，陈皮”等。其中白芍为平肝利肺法的代表药物，其使用频次居第3位，吴芳汀主任取其行气止痛之效，用量常为25～40 g，以期提高中晚期肺癌患者生活质量。研究表明白芍能显著减轻中晚期癌痛患者吗啡用量，并可有效减少阿片药物毒副作用的发生，且具有良好的抗疲劳功效^［19-20］。

4.3 用药轻灵，平正和缓

吴芳汀主任临床主张“脾胃为先，用药轻灵，慎用攻伐”，遵循《内经》“有胃气则生，无胃气则死”理念，秉承“大积大聚，衰其大半而止”的宗旨。且肺为脾之子，子病及母，治疗应培土生金，则瘀、毒、痰可解。对于补益脾肺之药，应讲究用药轻灵，轻为“轻缓”，灵为“灵动”，药量不大，药味不多，药性柔和，平正灵变，缓缓图之。肺脾二脏本性娇嫩，非和缓之药无以顾护，且病久沉疴，中土已伤，如若药石起动峻猛，反添负荷。从药物关联规律和关联规则网络展示图亦可体现吴芳汀主任所常用补益脾肺之品皆为轻盈药物，药量多为10～15 g，量少质轻。对于半枝莲、白花蛇舌草、黄芩、瓜蒌皮、苦杏仁、桑白皮等苦寒清肺等药物，其药量多为8～12 g，体现以轻去实，慎用攻伐的思维。

4.4 辨证施治，对症治疗

肺癌病情变化多端，可引起一系列的不适症状。针对不同的并发症，在健脾益肺、平肝利肺的基本治法上对症用药可减轻患者的痛苦，从而提高患者生活质量。本研究结果发现：吴芳汀主任针对中晚期肺癌复杂的临床病症情况，常用的5个药物核心组合：第一组为“佛手，白芍，茯苓，大枣，白术，山药”，组合药物以健脾胃、疏肝气为主，倾向于益脾胃，适用于脾气亏虚较明显的患者；第二组为“茯苓、白芍、山药、太子参、百合、麦冬”，组合药物以健脾胃、益阴液为主，适用于证属气阴两虚，症见口干，气喘，疲劳，咳嗽的患者；第三组为“茯苓，白芍，半枝莲，白花蛇舌草，瓜蒌，葛根”，组合药物中兼具益气、化痰、清热，其主要特色在于部分药物有抑癌、抗肿瘤的作用，适用于正气尚可，可施攻伐的患者；第四组为“佛手，茯苓，陈皮，山药，钩藤，檀香”，组合药物中多为疏肝理气、健脾化痰之品，功擅疏肝理气，适用于证属肝气郁结，症见痞闷、疼痛、焦虑的患者；第五组为“白芍，太子参，百合，麦冬，半枝莲，黄芩”，适用于内热炽盛，症见痰黄、胸闷、咯血的患者。这5个药物核心组合，符合中晚期肺癌肺脾气虚、气滞肝郁的病机特点，且各有所侧重。

综上，吴芳汀主任治疗中晚期肺癌常根据“肺脾气虚，气滞肝郁”的病机特点，以健脾益肺、理气止痛、平肝利肺为基本治法，注重固护脾胃，提倡中焦为先，益气不忘理气，健脾不忘疏肝，用药轻盈，慎用攻伐，为肺癌的治疗提供新的诊治思路。

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基金资助

广东省中医师师承薪火工程项目(粤中医办函〔2021〕123号)

汕头市科技计划医疗卫生类别项目(24041921649 7807)