基于网络药理学和动物实验探讨蒌芍汤治疗脑缺血再灌注损伤的机制

摘要

目的 基于网络药理学和动物实验探讨蒌芍汤治疗脑缺血再灌注损伤（CIRI）的机制。 方法 检索TCMSP数据库筛选蒌芍汤的活性成分，利用PubChem、SwissTargetPrediction数据库预测作用靶点。检索Genecards、OMIM、Drug Bank数据库收集CIRI疾病相关靶点。绘制韦恩图，提取蒌芍汤治疗CIRI的潜在靶点，采用Cytoscape 3.10.0软件构建“药物活性成分-潜在靶点”网络。利用STRING数据库及Cytoscape 3.10.0软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，筛选核心靶点，再使用DAVID平台进行潜在靶点功能富集分析。选取50只6周龄雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组和蒌芍汤低、中、高剂量组，每组10只。采用大脑中动脉闭塞法构建大鼠CIRI模型。蒌芍汤低、中、高剂量组分别给予0.9、1.7、3.4 g/（kg·d）蒌芍汤灌胃，假手术组与模型组灌胃饮用水，1次/d，连续给药7 d。通过评估大鼠肌力、神经缺损mNSS评分和脑梗死面积，筛选蒌芍汤最佳干预剂量。另取6周龄雄性SD大鼠40只，随机分为假手术组、模型组、蒌芍汤组和银杏叶组，每组10只。采用大脑中动脉闭塞法构建大鼠CIRI模型。蒌芍汤组给予1.7 g/（kg·d）蒌芍汤灌胃，银杏叶组给予0.012 g/（kg·d）银杏叶片灌胃，假手术组与模型组灌胃饮用水，1次/d，连续给药7 d。采用苏木素-伊红（HE）染色、Nissl染色、Tunel染色观察大鼠缺血侧大脑皮层组织病理变化；Western blot检测关键通路相关蛋白表达水平。 结果 筛选出蒌芍汤治疗CIRI潜在靶点152个，蒌芍汤治疗CIRI的主要活性成分为芍药苷、甘草苷、阿魏酸等，核心靶点为IL6、AKT1、IL1B、TNF、TP53等，信号通路涉及AGE-RAGE、IL-17、MAPK等。干预7 d后，中剂量组足抓力均高于低剂量组和高剂量组（P＜0.05），mNSS评分、脑梗死面积均低于低剂量组和高剂量组（P＜0.05），为最佳干预剂量。与假手术组比较，模型组缺血侧大脑皮层病理变化明显，Nissl阳性神经细胞减少，Tunel阳性细胞占比增多（P＜0.05），ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达水平均上调（P＜0.05）。与模型组比较，蒌芍汤组和银杏叶组缺血侧大脑皮层病理变化均减轻，Nissl阳性神经细胞均增多，Tunel阳性细胞占比均减少（P＜0.05），ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达水平均下调（P＜0.05）。 结论 蒌芍汤可改善CIRI模型大鼠神经功能和缺血侧大脑皮层病理改变，其机制可能涉及多成分、多靶点、多通路，MAPK信号通路可能是其关键作用途径。

Graphical abstract

关键词

脑缺血再灌注损伤 / 蒌芍汤 / 网络药理学 / 动物模型 / MAPK信号通路

脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）是缺血性脑卒中的关键病理环节^［1-2］。当缺血脑组织恢复血流供应后，反而会因氧化应激、炎症风暴、线粒体功能障碍等连锁反应导致神经元继发性损伤，这一现象被称为“再灌注悖论”^［3-4］。据统计，超过30%接受溶栓治疗的患者会因CIRI出现神经功能恶化^［5］。目前临床使用的神经保护剂（如自由基清除剂、钙通道阻滞剂等）多针对单一病理环节，难以全面覆盖CIRI的复杂机制^［6］。与此相对，中医“整体观念”和复方药物的“多靶点协同”特性，为CIRI的干预提供了新思路。

蒌芍汤具有清热养阴、柔筋缓急、活血通络的功效，可用于治疗肝热阴虚、瘀滞络脉、筋脉失养所致的缺血性脑卒中。然而，中药复方的特殊性在于其化学成分复杂，各组分间可能通过君、臣、佐、使的配伍关系产生协同或拮抗效应^［7］。传统还原论研究方法（如单一成分分离验证）难以完整揭示复方的整体作用机制。网络药理学通过整合系统生物学与计算分析技术，为解析“复方-疾病”交互网络提供了方法^［8］。本研究采用“网络药理学分析-实验验证”的整合研究策略探讨蒌芍汤治疗CIRI的机制，为该方的临床运用提供依据。

1 材料与方法

1.1 网络药理学分析

1.1.1 蒌芍汤活性成分及作用靶点的筛选

检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https：//www.tcmsp-e.com），根据口服生物利用度（OB）≥30%、类药性（DL）≥0.18分别筛选蒌芍汤组方药物天花粉（栝楼根、瓜蒌根）、白芍、桂枝、川芎、重楼、地龙、甘草的化学成分。从PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）和SwissTargetPrediction数据库（http：//www.swisstargetprediction.ch），收集“probability＞0”的靶点信息，借助UniProt数据库（https：//www.uniprot.org/）校正靶点基因名，过滤出已被验证的人类基因，从而获得蒌芍汤活性成分的作用靶点。

1.1.2 CIRI疾病相关靶点收集

在GeneCards（https：//www.genecards.org）、OMIM（https：//www.omim.org）、DrugBank（http：//www.drugbank.ca/）3个数据库中输入关键词“cerebral ischemia reperfusion injury”，检索CIRI疾病相关靶点基因。

1.1.3 药物治疗疾病潜在靶点筛选及网络构建

通过绘制韦恩图，提取蒌芍汤治疗CIRI的潜在靶点。利用Cytoscape 3.10.0软件，结合蒌芍汤中各活性成分与潜在靶点的对应关系，构建“药物活性成分-潜在靶点”网络。

1.1.4 蛋白质-蛋白质互相作用（PPI）网络构建及核心靶点筛选

将蒌芍汤治疗CIRI的潜在靶点输入STRING数据库（https：//string-db.org），获得蛋白互相作用关系，导入Cytoscape 3.10.0软件构建PPI网络，并通过“Network Analyzer”功能筛选蒌芍汤治疗CIRI的核心靶点。

1.1.5 基因本体论（GO）功能和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析

通过DAVID平台进行蒌芍汤治疗CIRI潜在靶点的GO功能与KEGG通路富集分析（P＜0.01）。对结果进行注释后，借助微生信平台进行可视化展示。

1.2 动物实验

1.2.1 实验材料

1.2.1.1 实验动物

6周龄SPF级雄性SD大鼠90只，体质量（200±10）g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，实验动物生产许可证号：SCXK（沪）2022-0004。动物饲养于福建中医药大学实验动物中心，实验动物使用许可证号：SYXK（闽）2019-0007。本研究经福建中医药大学动物伦理委员会审核批准（审批号：FJTCM 3W2023201）。

1.2.1.2 实验药物

蒌芍汤由天花粉18 g、白芍18 g、桂枝9 g、川芎9 g、地龙9 g、重楼6 g、甘草6 g组成，委托北京康仁堂药业有限公司制备成中药配方颗粒剂。银杏叶片（扬子江药业集团有限公司，生产批号：64986330105）。

1.2.1.3 实验主要试剂与仪器

苏木素-伊红（HE）染色试剂盒（货号：G1120）、Nissl染色液（货号：G1436）、DAPI染色液（货号：C0065）均购自北京索莱宝科技有限公司；Tunel染色试剂盒（上海李记生物科技有限公司，货号：AC12L054）；甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）一抗（货号：ab8245）、细胞外信号调节激酶1（ERK1）一抗（货号：ab40809）、细胞外信号调节激酶5（ERK5）一抗（货号：ab109282）均购自艾博抗（上海）贸易有限公司；c-Jun N端激酶（JNK）一抗（货号：51153-1-AP）、p38丝裂原活化蛋白激酶（P38）一抗（货号：14064-1-AP）均购自武汉三鹰生物技术有限公司。生物组织自动脱水机（型号：TS-12D）、生物组织摊烤机（型号：YT-7FB）、生物组织石蜡包埋机（型号：YB-6LF）均购自湖北孝感宏业医用仪器有限公司；石蜡切片机（美国Thermo Fisher公司，型号：HM325）；小动物MRI（德国布鲁克科技有限公司，型号：BioSpec 70/20 USR）；大鼠抓力测定仪（北京九州晟欣科技有限公司，型号：JZ-13A）。

1.2.2 蒌芍汤最佳干预剂量筛选

取6周龄雄性SD大鼠50只，随机分为假手术组、模型组和蒌芍汤低、中、高剂量组，每组10只。大鼠适应性喂养2周后，采用大脑中动脉闭塞法构建CIRI大鼠模型，具体方法如下：采用2%戊巴比妥钠（3 mL/kg）腹腔注射麻醉，取颈部右侧旁正中切口，分离暴露出左颈总、颈外和颈内动脉，将甲聚硅氧烷涂层的尼龙线从左颈总动脉插入至大脑中动脉的起始端，栓塞后2 h，将尼龙线从大脑中动脉和颈内动脉中退出，但并不将其从颈总动脉的切口处完全抽离出体外，再灌注24 h^［9］。假手术组大鼠不栓塞大脑中动脉，其余操作相同。蒌芍汤低、中、高剂量组分别给予0.9、1.7、3.4 g/（kg·d）蒌芍汤灌胃，假手术组与模型组灌胃饮用水，1次/d，连续给药7 d。通过评估大鼠肌力、神经功能及脑梗死面积，筛选蒌芍汤治疗脑缺血再灌注损伤大鼠的最佳干预剂量。① 足抓力评估：将大鼠置于抓力测定仪上，使其前肢紧握杆，轻提尾巴，此时，大鼠身体与地面成约45°，然后迅速往后拉并记下数值，该值为大鼠瞬间抓力最大值，重复测试3次，取平均值。抓力越小，再灌注损伤越严重^［10］。② 神经功能缺损情况：末次给药后采用mNSS评分评估5组大鼠的神经功能缺损情况。分数0~18分，得分越高表示神经功能缺损程度越高^［11］。③ 脑梗死面积检测：末次给药后，大鼠予异氟烷吸入麻醉，采用小动物核磁共振T2加权成像扫描大鼠脑部。具体参数如下：序列TSE，扫描厚度1 mm，扫描层数21层，视场32 mm×32 mm，平均信号数2，扫描时间4 min、28 s、800 ms。采用ImageJ软件测定大鼠脑梗死面积。

1.2.3 蒌芍汤治疗CIRI机制探讨

另取6周龄雄性SD大鼠40只，随机分为假手术组、模型组、蒌芍汤组和银杏叶组，每组10只。参照“1.2.2”构建CIRI大鼠模型。蒌芍汤组给予1.7 g/（kg·d）蒌芍汤灌胃，银杏叶组给予0.012 g/（kg·d）银杏叶片溶液灌胃，假手术组与模型组灌胃饮用水，1次/d，连续给药7 d。

1.2.4 取材

干预结束后，采用2%戊巴比妥钠（3 mL/kg）腹腔注射麻醉大鼠。每组取6只大鼠心脏灌注后，开颅并取出全脑组织，并将其转移至4%多聚甲醛离心管中固定；其余大鼠直接开颅后迅速取出脑组织，经液氮速冻后转移至-80 ℃冰箱保存。

1.2.5 病理变化

采用HE染色观察缺血侧大脑皮层病理变化。脑组织固定后，经梯度乙醇脱水、透明、浸蜡、包埋，切片（厚度4 μm）后经脱蜡、复水，苏木精染色液染色1 min，分化液分化10 s，蒸馏水返蓝10 min，在伊红染色液中染色30 s，迅速冲洗，脱水后封片。倒置光学显微镜下观察拍照。

1.2.6 神经细胞数量及形态改变

采用Nissl染色观察缺血侧大脑皮层神经细胞数量及形态改变。石蜡切片脱蜡、复水，滴加Nissl染液57 ℃下染色40 min，超纯水冲洗并用95%乙醇分化10 s，37 ℃烘干，中性树脂封片。倒置光学显微镜下观察拍照。

1.2.7 神经细胞凋亡

采用Tunel染色观察缺血侧大脑皮层神经细胞凋亡情况。石蜡切片脱蜡、复水，于室温下用蛋白酶K孵育10 min，平衡缓冲液孵育5 min，滴加反应缓冲液于37 ℃避光孵育2 h，DAPI染核，抗荧光淬灭封片剂封片。倒置荧光显微镜下观察拍照，凋亡细胞呈阳性，计算阳性细胞所占比例。

1.2.8 ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达水平

采用Western blot检测缺血侧大脑皮层ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达水平。提取缺血侧大脑皮层组织总蛋白，使用BCA定量试剂盒测定总蛋白浓度。加样电泳，转膜，常温封闭2 h，随后加入GAPDH（1∶5 000）、ERK1（1∶1 000）、ERK5（1∶1 000）、JNK（1∶1 000）、p38（1∶1 000）一抗，并置于4 ℃摇床过夜孵育。使用IgG（H＋L）HRP二抗（1∶5 000）室温下孵育1 h，滴加ECL化学发光液并采用凝胶成像系统进行成像。采用ImageJ图像进行定量，以GAPDH为内参蛋白计算目的蛋白相对表达水平。

1.2.9 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据处理。对于符合正态分布的计量资料，采用（\overline{x}±s）表示。组间比较采用单因素方差分析，采用LSD-t检验（方差齐）或Games-Howell检验（方差不齐）进行两两比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 蒌芍汤活性成分及作用靶点

通过筛选得到蒌芍汤药物中可预测到靶点的活性成分131个，活性成分作用靶点239个。

2.2 蒌芍汤治疗CIRI潜在靶点

从GeneCards、OMIM、Drug Bank数据库检索得到CIRI相关疾病靶点1 953个。蒌芍汤活性成分作用靶点与CIRI疾病靶点的交集靶点152个，即蒌芍汤治疗CIRI潜在作用靶点，见图1。

2.3 “药物活性成分-潜在靶点”网络分析

该网络共包含248个节点、1 217条边，网络中度值排在前的药物活性成分有芍药苷、甘草苷、阿魏酸、毛苔素等。见图2。

2.4 PPI网络分析

蒌芍汤治疗CIRI潜在靶点PPI网络共包含152个节点、1 209条边，见图3A。网络分析显示，该网络中的核心靶点基因有IL6、AKT1、IL1B、TNF、TP53、STAT3、EGFR、JUN、MMP9、CASP3等，见图3B。

2.5 GO及KEGG通路富集结果

通过对蒌芍汤治疗CIRI潜在靶点GO富集分析，共得到生物学过程（BP）条目2 459项、细胞组分（CC）条目68项、分子功能（MF）条目185项，各条目排名前10的GO富集结果见图4A。KEGG通路富集分析共得到193条信号通路，蒌芍汤治疗CIRI潜在靶点主要集中在AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路等途径，显著性排名前20的KEGG富集结果见图4B。

2.6 蒌芍汤最佳干预剂量筛选结果

5组足抓力和神经功能缺损情况比较见表1。MRI结果显示，模型组大鼠脑组织出现大片白色脑梗死区域，经不同剂量蒌芍汤干预后，大鼠脑梗死面积均有减少，见图5和表2。干预7 d后，中剂量组足抓力均高于低剂量组和高剂量组（P＜0.05），mNSS评分、脑梗死面积均低于低剂量组和高剂量组（P＜0.05），为最佳干预剂量。

2.7 4组缺血侧大脑皮层病理变化

HE染色结果显示，模型组大鼠缺血侧大脑皮层神经细胞大量破坏，细胞核固缩并被染为深蓝色；给予蒌芍汤和银杏叶片干预后，大鼠缺血侧大脑皮层神经细胞的病理改变均有减轻。见图6。

2.8 4组缺血侧大脑皮层神经细胞数量及形态改变

Nissl染色结果显示，模型组大鼠缺血侧大脑皮层Nissl阳性细胞减少，形态固缩；给予蒌芍汤和银杏叶片干预后，大鼠缺血侧大脑皮层Nissl阳性细胞增多，细胞形态有所改善。见图7。

2.9 4组缺血侧大脑皮层神经细胞凋亡

Tunel染色结果显示，与假手术组比较，模型组大鼠缺血侧大脑皮层Tunel阳性细胞占比增多（P＜0.05），神经细胞大量凋亡；与模型组比较，蒌芍汤组和银杏叶组大鼠缺血侧大脑皮层Tunel阳性细胞占比均减少（P＜0.05），神经细胞凋亡得到抑制。见图8和表3。

2.10 4组缺血侧大脑皮层ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达水平比较

见图9和表4。

3 讨　论

中医理论认为，CIRI的核心病机在于“瘀血阻络，气血不畅”^［10-12］。蒌芍汤中天花粉味甘微苦性寒，清热泻火，润燥柔筋；白芍养血柔肝；桂枝温经通脉活络；重楼味苦性微寒，清热解毒，凉肝定惊；川芎味辛性温，活血行气，祛风止痛；地龙味咸性寒，清热凉血，通络止痛；甘草调和诸药。纵观全方配伍，结构严谨，用治缺血性脑卒中，可清热活血通络治其标，养阴柔筋缓急治其本，邪正兼顾。本研究显示不同剂量的蒌芍汤均可显著改善CIRI模型大鼠脑梗死面积和神经功能，以中剂量组改善程度最显著，为临床用药剂量的选择提供了重要参考。这种“剂量-效应”关系可能与中药多种活性成分的协同作用有关。过低剂量可能无法达到有效的治疗浓度，而过高的剂量则可能导致某些成分的拮抗作用或其他不良反应。

网络药理学分析结果显示，蒌芍汤治疗CIRI具有多成分、多靶点、多通路特点。方中的芍药苷、甘草苷、阿魏酸等活性成分可能通过调控IL6、AKT1、IL1B、TNF、TP53、STAT3、EGFR、JUN、MMP9、CASP3等152个潜在靶点，影响多种生物学过程、细胞组分、分子功能和AGE-RAGE、IL-17、MAPK等信号通路，发挥治疗CIRI的作用。

研究表明，MAPK信号通路在CIRI诱导的神经细胞凋亡中扮演重要角色^［13-14］。当CIRI发生后，兴奋性毒素、氧化应激和炎症反应等病理过程会被强烈激活，这些上游信号共同汇聚并激活MAPK家族中的JNK和p38等促凋亡通路^［15］。活化的JNK和p38会进一步磷酸化下游Bax、Caspase-3等促凋亡因子，抑制Bcl-2等抗凋亡因子，最终导致线粒体功能障碍和细胞凋亡的级联反应，这是造成神经功能缺损的核心病理环节^［16］。与此同时，MAPK家族中的ERK通路通常在再灌注早期被短暂激活，发挥一定的保护作用，但其持续激活也可能参与炎症反应^［17］。因此，调控MAPK信号通路是治疗CIRI的重要策略^［18］。本研究进一步通过动物实验显示，CIRI模型组大鼠缺血侧大脑皮层发生明显病理改变，神经元凋亡增加，ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达均显著上调。经蒌芍汤和银杏叶片干预后，大鼠缺血侧大脑皮层病理改变减轻，神经元凋亡减少，ERK1、ERK5、JNK和p38蛋白表达均显著下调。

综上，本研究通过网络药理学研究表明蒌芍汤可能通过多成分、多靶点、多通路治疗CIRI，并通过动物实验验证了蒌芍汤改善CIRI神经功能和缺血侧大脑皮层病理改变的作用，及其对MAPK信号通路的调控。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81803768)

福建省科技创新联合资金项目(2024Y9504)