胃癌前病变中医证素预警模型构建

Construction of Early Warning Model Based on Traditional Chinese Medicine Syndrome Elements for Precancerous Lesions of Gastric Cancer

摘要

目的 通过构建客观、量化胃癌前病变（PLGC）中医证素预警模型，为PLGC的临床防治提供依据。 方法 回顾性分析2015年9月—2017年7月于广州中医药大学第一附属医院内窥镜室进行胃镜检查的297例患者，其中慢性浅表性胃炎147例，慢性萎缩性胃炎123例，胃溃疡27例，经胃镜及病理组织结果明确患者是否为PLGC。采用证素辨证研究将临床证型信息量化，提取PLGC相关证素。通过分析比较PLGC与非PLGC患者证素差异，采用多因素Logistic回归构建胃癌前病变的证素预警模型，并采用LASSO回归对变量进行自动筛选与验证，以评估模型变量选择的稳健。 结果 病位证素分布频次由高到低分别是胃、脾、肝、胆、大肠；病性证素分布频次排名前5位的分别是湿、气滞、热、血虚、气虚。幽门螺杆菌（Hp）感染和证素肝、气滞、血虚是PLGC发生的影响因素（P＜0.05），构建模型Logit（P）＝-2.587＋1.297×Hp感染＋0.933×证素肝＋0.837×证素气滞＋0.744×证素血虚，其中P值为PLGC的患病风险概率，Hp感染、证素肝、证素气滞、证素血虚均为二分类变量（1＝是，0＝否），模型预测PLGC发生的区分度良好，LASSO回归模型验证上述模型纳入变量稳健。 结论 证素脾、胃、湿、热贯穿慢性胃炎发展不同阶段，是临床诊疗常见证素；而Hp感染和证素肝、气滞、血虚是PLGC发生的危险因素，提示胃癌前病变临床诊疗中需关注上述证素诊断和干预。

Abstract

Methods A retrospective study was conducted in 297 patients who underwent gastroscopy at the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine between September 2015 and July 2017. PLGC was confirmed by gastroscopic and histopathological findings. Clinical syndrome information was quantified using syndrome element differentiation, and differences between PLGC and non-PLGC patients were analyzed. A multivariate Logistic regression model was established, and least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression was applied to validate the robustness of variable selection. Results Disease-location syndrome elements were mainly distributed in the stomach, spleen, liver, gallbladder, and large intestine, while the most frequent disease-nature elements were dampness, Qi stagnation, heat, blood deficiency, and Qi deficiency. Helicobacter pylori (Hp) infection and the syndrome elements of liver, Qi stagnation, and blood deficiency were significantly associated with PLGC (P<0.05). The predictive model was expressed as: Logit(P)=-2.587+1.297×Hp infection+0.933×liver element+0.837×Qi stagnation element+0.744×blood deficiency element. The model demonstrated good discriminative ability, and LASSO regression confirmed the stability of the selected variables. Conclusion Syndrome elements related to the spleen, stomach, dampness, and heat are common across different stages of chronic gastritis, whereas Hp infection and the syndrome elements such as liver involvement, Qi stagnation, blood deficiency are risk factors for PLGC, highlighting the importance of targeted syndrome elements identification and intervention in clinical practice. Objective To develop an objective and quantitative traditional Chinese medicine syndrome element warning model for precancerous lesions of gastric cancer (PLGC) to support clinical prevention and management.

Graphical abstract

关键词

胃癌前病变 / 证素 / 预警模型

Key words

precancerous lesions of gastric cancer / syndrome elements / early warning model

胃癌是严重威胁公众健康的重大疾病，其防治是我国恶性肿瘤防控面临的严峻挑战。胃癌前病变（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）作为胃癌发生的重要前期阶段，其“早干预、早治疗”对于降低胃癌发病率和改善患者预后具有至关重要的意义，因而备受医学界的关注。PLGC属于病理学概念，是指一类癌变风险较高的胃黏膜病理组织学变化，主要包括胃黏膜肠化生、异型增生等病理改变。中医药以辨证论治为原则，采用个性化诊疗方式在PLGC防治中发挥重要作用^［1］。然而，尽管目前关于PLGC中医证型分布的研究众多，但在临床实际诊疗过程中，PLGC的中医证型往往复杂多变、相间错杂，传统的简单证型分布规律研究难以精准揭示中医临床个性化诊疗的实质，无法充分满足临床精准诊断和治疗的需求。为此，本研究采用证素辨证方法，深入分析比较PLGC与非PLGC患者的证素差异，并构建基于证素的风险预警模型，试图精准挖掘胃癌前疾病发生的关键差异证候要素，为胃癌前疾病的早期精准化、个性化诊疗提供全新且更具价值的参考依据，以期为中医药在PLGC防治领域的临床实践和理论提供思路。

1 资料与方法

1.1 西医诊断标准

参照2001年新悉尼系统^［2］：病理诊断标准包括胃黏膜幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、慢性炎症与活动性、萎缩、肠化生、异型增生病理改变6个方面，根据危险等级，PLGC包括胃黏膜出现肠化生、异型增生，非PLGC则包括胃黏膜呈现慢性炎症与炎症活动性、萎缩。Hp感染诊断标准参照2012年中华医学会消化病学分会制定的《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》^［3］。

1.2 中医证素辨证标准

采用福建中医药大学中医状态辨识系统，通过证素辨证方法获取证素及相应积分，该系统证素诊断标准参照《证素辨证学》^［4］：根据四诊信息在诊断中的权重，以加权阈值法确定病理要素和证素，以100分作为通用阈值，各症状对各证素贡献度之和≥100时，即可诊断为该证素。

1.3 纳入标准

① 年龄18～75岁，男女不限；② 自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 合并有严重心、脑、肺、肝、肾和神经系统疾病者；② 近1个月使用过质子泵抑制剂（PPI）或行Hp根除治疗者；③ 近期有消化道出血病史者；④ 孕妇及哺乳期妇女。

1.5 研究方法

本研究为临床回顾性研究，选取2015年9月—2017年7月于广州中医药大学第一附属医院内窥镜室进行胃镜检查的患者297例，其中慢性浅表性胃炎147例，慢性萎缩性胃炎123例，胃溃疡27例，经胃镜及病理组织结果明确患者是否为PLGC，并进行后续分析。采集患者四诊信息，输入福建中医药大学中医证研究基地状态辨识系统，输出证素结果。胃镜下未见病变者分别于胃窦距幽门口2～3 cm处钳取2块组织，其中1块进行快速尿素酶试验检测Hp感染情况；另1块放入4%多聚甲醛液中固定，石蜡包埋切片进行HE染色确定病理类型以及进行美蓝染色检测Hp感染情况。根据胃黏膜病理与胃恶性肿瘤危险程度差异^［5］，将胃黏膜肠化生或胃黏膜异型增生的病例归属于PLGC，将胃黏膜慢性炎症或单纯萎缩归属于非PLGC^［2，6］。为进一步明确PLGC发生的预警证素，将最终获得的297例病例按照7∶3比例通过R软件“sample（）函数”随机分为训练组209例和验证组88例。本研究通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会批准［审批号：（2015）009］。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布以M（P₂₅，P₇₅）表示，采用秩和检验。计数资料以率或构成比表示，采用χ²检验。首先对各候选变量进行单因素Logistic回归分析，计算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），并以P＜0.05作为纳入标准，结合临床意义筛选进入多因素Logistic回归模型，以识别PLGC的独立预测因子。此外，对多因素Logistic回归分析筛选的中医证素变量进行两两交互项检验，将其逐一纳入多因素Logistic模型评估交互效应。将具有统计学意义的变量纳入最终模型，未达到统计学意义的变量不纳入最终模型。为构建PLGC中医证素预警模型，通过R4.3.3软件，调用rms、pROC包绘制列线图，rmda进行决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）以评价模型的临床净获益。使用bootstrap法采用1 000次重复抽样对模型进行内部验证，并使用验证数据进行外部验证，利用受试者工作特征（reciever operating curve，ROC）曲线和校准曲线检验模型的区分度和一致性，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）来评价。0.5≤AUC＜0.7为辨别力较低，0.7≤AUC＜0.9为辨别力较好，AUC≥0.9为辨别力极好。为进一步验证Logistic模型变量选择的稳健性，采用LASSO回归对变量进行自动筛选与对比分析。所有统计检验均采用双侧检验，显著性检验水准设为α＝0.05。

2 结　果

2.1 一般资料与证素分布

本研究共纳入病例297例，其中男170例，女127例；年龄20～74岁，平均（46.95±12.28）岁。通过中医证素分析，涉及病位证素分布频次由高到低分别是胃、脾、肝、胆、大肠；病性证素分布频次排名前5位的分别是湿、气滞、热、血虚、气虚，见图1。

2.2 PLGC发生的单因素Logistic回归分析

为明确PLGC的危险因素，本研究进一步进行相关变量与PLGC单因素Logistic分析，鉴于Hp是PLGC发生的独立危险因素，因此将Hp纳入分析变量中。将训练组209例患者是否发生PLGC进行分析，结果发现：Hp感染与证素气滞、肝、食积、胆、血虚是差异因素，见表1。

2.3 PLGC危险因素的多因素Logistic回归分析

根据单因素Logistic回归结果，以训练组是否发生PLGC为因变量，差异有统计学意义的因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果发现：Hp感染和证素肝、气滞、血虚是PLGC发生的危险因素（P＜0.05），证素食积存在边缘显著趋势（P＝0.079）。见表2。

2.4 PLGC最终多因素Logistic回归结果及交互作用

根据多因素回归分析结果，确定纳入模型变量为Hp感染和证素肝、气滞、血虚。结合临床实际，研究进一步检验证素肝、气滞、血虚在PLGC的发生中是否存在交互作用，结果发现肝与气滞交互项存在边缘显著趋势（P＝0.079），其余交互项差异均无统计学意义。见表3。

2.5 PLGC模型的构建与验证

2.5.1 Logistic回归模型构建与验证

基于上述Logistic回归分析结果，建立预警模型，具体公式为Logit（P）＝-2.587＋1.297×Hp感染＋0.933×证素肝＋0.837×证素气滞＋0.744×证素血虚，P值为PLGC的患病风险概率，各变量（Hp感染、证素肝、证素气滞、证素血虚）均为二分类变量（1＝是，0＝否），其中回归系数均为正值，表明以上因素是PLGC发生的独立危险因素，在此基础上绘制可视化列线图，见图2。训练组ROC的AUC为0.737，95%CI为0.667～0.806；此外，鉴于证素肝×气滞交互作用存在边缘显著趋势，研究尝试将该交互变量纳入预警模型，AUC为0.733，因此暂不考虑将该交互变量纳入模型。验证组ROC的AUC为0.702，95%CI为0.594～0.810，根据二分类模型预测优劣标准，辨别力较好，可见模型预测PLGC发生的区分度良好。见图3、图4。

2.5.2 LASSO回归验证Logistic模型变量的稳健性

为进一步验证Logistic回归模型所选变量的稳定性与预测能力，本研究采用LASSO回归方法对以上变量进行自动筛选建模。结果发现，LASSO模型保留了与Logistic一致的主要变量（Hp感染和证素肝、气滞、血虚），此外，尽管纳入阳虚、湿、胆、血瘀、食积等5个变量，但结果比较差异均无统计学意义，见表4。鉴于LASSO模型AUC为0.721 6，低于Logistic模型AUC的0.737，提示Logistic模型已具有较优的稳定性与预测性能。

2.6 风险预警模块DCA

为研究上述Logistic模型在不同风险阈值下的临床净获益，绘制DCA曲线。如图所示，在阈值概率为0.1～0.6时，训练组（红线）和验证组（蓝线）均高于“全部干预”和“无干预”策略的净获益，提示该模型具有一定的临床决策优势。阈值为0.2～0.4时，净获益曲线较为平稳，提示模型可能对发生PLGC风险的预测受益。见图5。

3 讨　论

胃癌作为全球第三大癌症死亡原因^［7］，其防治备受关注。胃癌的发展是慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→胃异型增生→胃癌的黏膜级联过程，因此PLGC是防治胃癌的关键阶段。既往研究明确中医药在逆转PLGC中发挥作用，然而临床中医证型错综复杂，证候分类规律研究难以反映临床实际诊疗中复杂的患者状态，不利于从中医角度深入揭示PLGC的危险因素。本研究从中医证素角度切入，通过福建中医药大学中医状态辨识系统获得规范、准确的中医证素信息^［8］。以证素为自变量，以发生PLGC为最终结局，构建以证素为基础的PLGC风险预警模型。众所周知，Hp是PLGC发生较为明确的因素，因此本研究探究证素对胃癌发病影响时，亦将此变量纳入进行研究。为进一步验证模型的准确性与稳定性，研究将样本随机分为训练组和验证组，对模型进行内部与外部验证，最终获得可视化列线图、ROC曲线和DCA曲线，均支持模型具有较好的临床潜力。为进一步评估模型稳健，本研究采用LASSO回归对上述相关变量进行自动筛选建模，结果保留了与Logistic一致的核心变量，提示所纳入Logistic模型的预警证素具有一定的实用性，为PLGC风险中医预警提供依据。

本研究发现，脾、胃、湿、热可能是岭南地区慢性胃炎演变过程的共性证素。根据上述证素分布雷达图，病位证素脾、胃和病性证素湿、热在PLGC和非PLGC中均为高频出现，提示脾、胃、湿、热仍是贯穿慢性胃炎发展不同阶段的重要证素。其他学者亦报道，在慢性胃炎不同病理阶段脾、胃、湿、热相关组合证候亦位居前列^［9-10］。课题组前期研究发现，出现上述证素与NF-κB炎症信号通路异常表达引起胃黏膜炎症反应密切相关^［11-12］，提示在慢性胃炎不同病理阶段诊疗中，应围绕上述证素不同组合与程度轻重进行辨证论治。

肝、气滞、血虚是慢性胃炎发展不同阶段的重要证素，研究进一步比较PLGC与非PLGC之间差异因素，结果提示肝、气滞、血虚是PLGC发生的预警证素；同时，本研究结果证实Hp在PLGC发生中的重要作用，与当前临床共识一致。本研究对预警因素进行模型构建和验证，显示模型区分度良好，进一步验证证素肝、气滞、血虚、Hp感染是本研究样本PLGC发生的危险因素。此外，鉴于中医证素在临床中通常以病性或病位、病性结合形式应用于临床，因此研究进一步检验肝、气滞、血虚两两之间是否存在交互作用，结果显示肝、气滞交互项呈边缘显著趋势（P＝0.079），提示二者可能在PLGC的发生中存在协同影响，然而将该交互项纳入模型后，预测性能较单独变量模型略有下降（由0.737降至0.733），提示交互项引入未能提升预测性能。考虑样本量可能限制交互效应的效能检测，后期可基于更大规模临床数据进一步验证证素“肝-气滞”交互项在PLGC风险预测中的潜在价值。此外，在单因素Logistic回归分析中，证素胆呈边缘显著（P＝0.033），但在多因素Logistic回归及LASSO回归中均无统计学意义，且预测方向不一致，未表现出独立预测作用，故未纳入主模型。证素食积在单因素分析中差异具有统计学意义（P＝0.043），多因素分析呈边缘显著（P＝0.079），LASSO回归中无统计学意义，亦未纳入主模型。

Hp一直被视为是PLGC和胃癌发生的独立危险因素。临床发现Hp感染人群胃黏膜病理表现亦各有差异，因此“邪毒”Hp感染后是否形成相关炎症因子异常表达之类似于湿、热等病理产物，从而形成宿主“内外合邪”之势^［13］，可能是PLGC发生的关键。由此可见，探究Hp作为邪毒致病对胃黏膜影响的同时，也需要关注宿主个体差异，包括基因多态性以及证素、证候、体质等人体表征信息的差异^［14］。

中医学对于肝与胃的关系论述颇多。《灵枢·病传》提出：“病先发于肝，三日而之脾，五日而之胃。”《临证指南医案·木乘土》载：“肝为起病之源，胃为传病之所。”若肝失疏泄，木郁克土，横逆犯胃，可引起胃的受纳、腐熟、通降功能异常，日久可形成气滞、湿、热、浊、瘀等病理因素，进而加重胃病。现代中医立足“肝-胃”关系，对肝失疏泄与PLGC发生有更深入研究。情志异常是胃炎发生的重要危险因素^［15］；临床观察发现：肝胃不和、肝胃郁热是PLGC的高频证候^［9，16］，且患者常伴随焦虑状态^［17］，这正是 “肝失疏泄，木郁客土”临床病机表征。现代研究则进一步证实，慢性应激状态可加速大鼠PLGC的发生^［18］，其机制可能涉及氧化应激促进胃黏膜“炎-癌转化”^［19-20］。在情志应激状态下，机体Hp感染易感性增加^［21］，从而引起机体对Hp邪毒致病的应答增强。这些研究从不同层面揭示肝郁在PLGC发生、发展的重要作用。

气滞是病位肝、胃时常伴随的病性证素，黄琰钰等^［22］研究亦有类似发现。肝郁日久，气机不畅可造成气机壅滞；胃主受纳、主降，若木郁克土，或湿、热、浊等壅滞胃脘，均可影响其和降功能，进而出现气滞表现。因此，气滞作为PLGC危险因素不能独立于病位存在，而应作为病位肝、胃、脾等功能异常后出现的二级病机存在。

尽管PLGC证素或证候研究可见血虚^［22-23］，但相关中医理论和机制鲜有详细论述。笔者试从以下2个角度分析PLGC与血虚的关系：首先，PLGC胃黏膜镜下主要表现为黏膜粗糙、白相为主、花斑、皱襞变平等，该类征象提示胃部阴血不足，不能濡养胃黏膜^［24］，进而出现以“淡”“粗糙”“褶皱”的镜下胃黏膜变化；其次，本研究提示PLGC发生的危险病位因素是肝，而肝藏血，肝失疏泄日久致肝血不足，亦可出现血虚的病性证素。

综上所述，本研究通过规范、标准、量化的中医证素分析系统，对证素进行比较分析，发现脾、胃、湿、热可能贯穿胃炎不同病理演变过程的共性证素；回归分析结果发现Hp感染和证素肝、气滞、血虚可能PLGC发生的危险因素，为临床开展PLGC精准防治提供一定的思路和参考。然而本研究病例来源主要为岭南地区，样本量也有限，且生活方式、给药方式等因素未纳入研究，故后续研究尚需要更多中心、样本以及协变量的支持验证。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82174298)

国家自然科学基金项目(81774238)

国家自然科学基金项目(81373563)

福建省自然科学基金项目(2025J01931)

福建中医药大学校管课题(X2020005)