丹参酮ⅡA对脊髓损伤大鼠神经功能影响的系统评价与Meta分析

摘要

目的 通过系统评价和Meta分析探讨丹参酮ⅡA（TⅡA）对脊髓损伤（SCI）大鼠神经功能的影响和机制。 方法 检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、联合补充医学数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普和万方等中英文数据库中关于TⅡA治疗SCI大鼠的研究，检索时间范围从建库日期到2025年7月1日。2位研究者根据纳入和排除标准，阅读标题、摘要和全文，独立选择研究、提取数据和评估纳入文献的质量。结局指标包括Basso、Beattie和Bresnahan量表（BBB评分）、脊髓损伤区域面积占比、运动诱发电位（MEP）、脊髓组织半胱天冬酶3（Caspase-3）和B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）水平和神经细胞凋亡情况等；使用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入13项研究，包括SCI组250只和TⅡA组250只。Meta分析结果显示：与SCI组比较，TⅡA组干预后第3天BBB评分［SMD＝3.26，95%CI （1.99，4.52），P＜0.000 01］、第7天BBB评分［SMD＝3.97，95%CI （2.43，5.50），P＜0.000 01］、第14天BBB评分［SMD＝2.74，95%CI （1.19，4.29），P＝0.000 5］、第28天BBB评分［SMD＝3.20，95%CI （2.01，4.39），P＜0.000 01］和脊髓组织Bcl-2蛋白表达水平［SMD＝6.09，95%CI （2.85，9.34），P＝0.000 2］均升高，脊髓背侧空洞面积占比［SMD＝-2.97，95%CI （-3.33，-2.61），P＜0.000 01］、脊髓组织Caspase-3蛋白表达水平［SMD＝-9.60，95%CI （-17.42，-1.79），P＝0.02］均降低。与SCI组比较，TⅡA组脊髓组织病理改变减轻，MEP潜伏期较短、波幅较高。TⅡA改善SCI大鼠的机制主要涉及神经细胞凋亡、炎症和氧化反应等。 结论 TⅡA可以改善SCI大鼠模型的神经功能和脊髓组织病变，其机制可能与抑制神经细胞凋亡、抗炎和抗氧化有关。

Graphical abstract

关键词

脊髓损伤 / 丹参酮ⅡA / 大鼠 / 神经功能 / 凋亡 / Meta分析

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脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是指由于外力作用或自身原因，直接或间接伤及脊髓，导致损伤节段支配区域出现感觉、运动障碍及其他系统功能紊乱的中枢神经系统疾患^［1-2］。SCI往往迁延数年甚至终生不愈，患者和家属都饱受着巨大的身心折磨。目前SCI的主要治疗方式有药物、高压氧等非手术治疗及手术治疗，近年来也涌现出基因治疗、细胞移植等新疗法^［3-6］。但临床上SCI的治疗效果普遍不佳，也尚无统一的治疗方案。随着中医学的不断发展，许多研究者在临床和动物实验中发现中药治疗对SCI的恢复有促进作用^［7］。

丹参酮ⅡA（tanshinon ⅡA，TⅡA）是中药丹参的主要活性成分之一^［8］，为菲醌类化合物的衍生物，TⅡA经磺酸化后生成丹参酮ⅡA磺酸钠（sodium tanshinon ⅡA silate，STS），是以丹参脂溶性有效成分制备的单体化合物，在临床被广泛用于治疗动脉粥样硬化、高脂血症、高血压病、稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉疾病等心血管疾病及糖尿病等新陈代谢疾病^［9-10］。研究表明，TⅡA可以穿越血脑屏障，在SCI发生后提供潜在的神经功能恢复、抗凋亡、抗氧化和抗炎作用^［11］。目前国内外已经有一些关于TⅡA治疗SCI大鼠疗效及机制方面的研究报道，因此，本研究通过整合相关临床前研究，采用系统评价和Meta分析探讨TⅡA对SCI大鼠神经功能的影响和机制，为其日后在临床中的应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Excerpta Medica Database（EMBASE）、联合补充医学数据库（AMED）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网、维普和万方等中英文数据库。英文检索词包括 “tanshinone ⅡA”和“spinal cord injury”2个主题词以及“tanshinone”“sodium tanshinon ⅡA silate”“spinal cord injuries”“traumatic spinal cord injury”等自由词。中文检索词包括“丹参酮ⅡA”和“脊髓损伤”2个主题词以及“丹参酮”“创伤性脊髓损伤”等自由词。在主题字段中检索主题词，并在关键词字段中检索主题词和自由词。此外，手动检索纳入文献的参考文献及重要会议论文以补充相关研究。检索时间范围为各数据库建库至2025年7月1日，无语言限制，限定研究对象为大鼠。

1.2 纳入标准

① 研究对象：不限品系或性别的创伤性SCI模型大鼠，包括：挫伤模型、Allen法致伤模型、完全性横断损伤模型、压迫性损伤模型等；② 干预措施：TⅡA体内给药方式、剂型及剂量不限；③ 结局指标：Basso、Beattie和Bresnahan量表（BBB评分）、脊髓病理染色、脊髓损伤区域面积占比、运动诱发电位（MEP）、脊髓组织半胱天冬酶3（Caspase-3）和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）表达水平、脊髓组织神经细胞凋亡等；④ 其他：语言和发表时间不限。

1.3 排除标准

① 非创伤性因素导致的SCI模型（如脊髓缺血/再灌注损伤等）；② 无法获取全文的文献；③ 重复发表的文献；④ 仅含摘要的会议论文或缺乏定量数据信息的文献。

1.4 数据提取

2位研究者独立筛选文献、收集资料和提取数据，并进行交叉核对。① 基本信息：第一作者和发表年份；② 实验动物特征：大鼠品系、性别和体质量；③ 实验设计：分组情况和脊髓损伤动物造模方式；④ 干预措施：TⅡA给药剂量及疗程；⑤ 结局指标：提取结果的均值±标准差及大鼠数量，若生化检测含多个时间点，选取最晚时间点的检测结果。⑥ 特殊数据情况处理：图表数据缺失数值时，优先通过邮件联系原作者获取原始数据；若未获回复，使用GetData Graph Digitizer 2.24数字化软件（http：//getdata-graph-digitizer.com/ download）进行图像数据提取^［12］。若出现非数据型指标或表述方法不一致无法合并的指标，则采用描述性方法进行分析。

1.5 文献质量评价

采用SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价^［13］。共包括10个条目：① 随机序列生成；② 基线特征；③ 分配隐藏；④ 动物随机分配；⑤ 研究者施盲；⑥ 结局指标随机评估；⑦ 评估者施盲；⑧ 结局数据报告不完整；⑨选择性结果报告；⑩ 其他偏倚。以上10个条目的评价风险以“低风险”“高风险”和“不确定”表示。

1.6 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。通过计算I² 值来判断纳入数据的异质性，若I²≤50%，认为各研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型分析；若I²＞50%，认为各研究间存在显著异质性，采用随机效应模型分析；当异质性较高时，采用敏感性分析（逐一剔除1篇文献）等方法探讨异质性的来源^［14］。纳入Meta分析的结局指标均为连续性变量，效应量采用标准均数差（SMD）表示，并计算95%置信区间（CI）。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结　果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，共查找到相关文献291篇，其中英文131篇，中文160篇。通过筛选，最终纳入13篇文献，其中英文6篇，中文7篇。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

13篇文献，包括SCI组大鼠250只，TⅡA组大鼠250只。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量的评价

纳入研究的13篇文章^［15-27］都提到了随机分组，1篇^［20］采用随机数字表法，1篇^［19］采用简单随机化方法，为低偏倚风险；其余研究^{［15-18，21-27］}未说明具体分组方法，偏倚风险为不清楚。13个研究^［15-27］均描述了动物的饲养环境、体质量等基线特征，造模方法和过程的报告都较详细，2组所有的动物都纳入了最后的分析，故基线特征、结局数据报告不完整和选择性结果报告均为低偏倚风险。1项研究^［26］报告对评估者施盲，偏倚风险为低偏倚风险。13个研究^［15-27］均未报道是否有分组隐藏，动物是否被随机安置、是否对研究者施盲，偏倚风险为不清楚。13个研究^［15-27］均未发现其他偏倚的报告，为低偏倚风险。见表2。

2.4 2组神经功能比较

2.4.1 2组干预后第3天BBB评分比较

8项研究^{［17-19，21-23，26-27］}报告了TⅡA干预后第3天的BBB评分，共包括186只大鼠。异质性分析结果显示：I²＝83%，纳入的各研究之间具有异质性，经敏感性分析后异质性仍然存在，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：干预后第3天TⅡA组BBB评分高于SCI组［SMD＝3.26，95%CI （1.99，4.52），P＜0.000 01］。见图2。

2.4.2 2组干预后第7天BBB评分比较

9项研究^{［15，17-18，21-23，25-27］}报告了TⅡA干预后第7天的BBB评分，共包括234只大鼠。异质性分析结果显示：I²＝92%，纳入的各研究之间具有异质性，经敏感性分析后异质性仍然存在，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：干预后第7天TⅡA组BBB评分高于SCI组［SMD＝3.97，95%CI （2.43，5.50），P＜0.000 01］。见图3。

2.4.3 2组干预后第14天BBB评分比较

6项研究^{［15，22-23，25-27］}报告了TⅡA干预后第14天的BBB评分，共包括174只大鼠。异质性分析结果显示：I²＝91%，纳入的各研究之间具有异质性，经敏感性分析后异质性仍然存在，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：干预后第14天TⅡA组BBB评分高于SCI组［SMD＝2.74，95%CI （1.19，4.29），P＝0.000 5］。见图4。

2.4.4 2组干预后第28天BBB评分比较

6项研究^{［15，22-23，25-27］}报告了TⅡA干预后第28天的BBB评分，共包括174只大鼠。异质性分析结果显示：I²＝80%，纳入的各研究之间具有异质性，经敏感性分析后异质性仍然存在，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：后干预第28天TⅡA组BBB评分高于SCI组［SMD＝3.20，95%CI （2.01，4.39），P＜0.000 01］。见图5。

2.5 2组脊髓组织病理改变比较

9项研究^{［15-16，18，20，22，24-27］}进行了脊髓组织病理染色，其中3项研究^{［15-16，22］}报告了TⅡA干预后大鼠脊髓背侧空洞面积占比，共包括56只大鼠。异质性分析结果显示：I²＝0%，纳入的各研究之间具有同质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：TⅡA组脊髓背侧空洞面积占比低于SCI组［SMD＝-2.97，95%CI （-3.33，-2.61），P＜0.000 01］。见图6。

YIN等^［18］研究显示光镜下SCI组大鼠脊髓组织出现了水肿、出血、中性粒细胞浸润和组织结构疏松等改变；与SCI组比较，TⅡA组的形态学变化明显减轻，组织病理评分更低（P＜0.05）。陈杨和张承馨等^［24］研究同样显示TⅡA组脊髓组织水肿、出血较SCI组明显减轻。饶江文等^［25］免疫荧光显示，与SCI组比较，TⅡA干预后NF200平均荧光强度升高（P＜0.05），提示TⅡA治疗可促进神经元轴突生长成熟。XU等^［26］尼氏染色显示SCI组表现出明显的神经元死亡和尼氏体收缩，TⅡA治疗提高了神经元存活率；HE染色显示SCI组表现出广泛的髓鞘破坏，TⅡA治疗减轻了髓鞘损失。ZHONG等^［27］研究HE染色显示，SCI组在伤后2周和8周均出现细胞碎片、炎性浸润和大空腔，TⅡA组则表现出相对完整的形态结构和较小空腔；尼氏染色表明SCI组在2周时神经元广泛死亡并伴有空腔，而TⅡA组在8周时虽有受损神经元，但仍以正常神经元居多。以上结果表明，TⅡA干预可以有效改善SCI大鼠脊髓组织发生的病理改变。

2.6 2组MEP比较

2项研究^{［20，23］}报告了丹参酮干预后大鼠的MEP。聂宇等^［20］记录了大鼠术后各时点MEP波幅、潜伏期与术前比较所占的百分比，结果显示：TⅡA组在术后8 h和1、3、7、14 d时MEP波幅较SCI组明显增高（P＜0.05）；TⅡA组和SCI组各时点MEP潜伏期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），随着时间的推移2组MEP潜伏期均逐渐趋向正常。贺丰^［23］测量脊髓损伤术后12周时大鼠的MEP，结果显示：SCI组MEP潜伏期延长，波幅降低，波形紊乱；TⅡA组波形相对规则、稳定，潜伏期较SCI组明显缩短，波幅明显增高（P＜0.05）。

2.7 TⅡA改善SCI大鼠模型神经功能的机制

2.7.1 2组神经细胞凋亡比较

6项^{［17-20，26-27］}研究认为TⅡA可抑制神经细胞的凋亡，减轻神经功能缺失，从而对脊髓损伤大鼠有一定的保护作用。其中3项研究^［17-19］报告了TⅡA干预后大鼠脊髓组织凋亡关键蛋白Caspase-3表达水平，共包括48只大鼠。异质性分析结果显示：I²＝92%，纳入的各研究之间具有异质性，经敏感性分析后异质性仍然存在，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：干预后TⅡA组脊髓组织Caspase-3表达水平低于SCI组［SMD＝-9.60，95%CI （-17.42，-1.79），P＝0.02］。见图7。

3项研究^［17-19］报告了TⅡA干预后大鼠脊髓组织Bcl-2蛋白表达水平，共包括48只大鼠。异质性分析结果显示：I² =70%，纳入的各研究之间具有异质性，经敏感性分析后异质性仍然存在，采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示：干预后TⅡA组脊髓组织Bcl-2蛋白表达水平高于SCI组［SMD＝6.09，95%CI （2.85，9.34），P＝0.000 2］。见图8。

YIN等^［18］研究显示，造模后第3天SCI组脊髓灰质和白质中出现大量凋亡的神经细胞，经过TⅡA干预后TⅡA组凋亡细胞明显减少（P＜0.05）。聂宇等^［20］检测了不同时间点的神经细胞凋亡情况，结果显示，SCI组术后8 h开始有少量阳性细胞出现，1 d后逐渐增高，3 d后显著增多，7 d后到达高峰，主要发生在白质中的胶质细胞，7 d以后呈下降趋势。而TⅡA组TUNEL阳性细胞的数目明显少于SCI组，3 d达到高峰，3～7 d维持在较高的水平，然后逐渐回落。干预后8 h和1、3、7、14 d TⅡA组凋亡指数均低于SCI组（P＜0.05）。此外，刘伟等^［19］发现TⅡA可通过激活PI3K/Akt信号通路来抑制受压脊髓组织中的细胞凋亡。聂宇等^［20］发现TⅡA可通过调节SOCS3/STAT3信号通路来抑制神经细胞的凋亡。

2.7.2 2组炎症和氧化反应比较

ZHONG等^［27］发现与SCI组比较，TⅡA组大鼠血清促炎因子白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平下降（P＜0.05），抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的水平升高（P＜0.05）。XU等^［26］发现：TⅡA可能通过降低活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平（P＜0.05），提高谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平（P＜0.05），来减轻铁死亡，从而改善SCI大鼠神经功能。

2.8 发表偏倚分析

纳入研究最多的干预后第7天BBB评分的发表偏倚漏斗图显示，中线左右两边散点呈不对称分布，表明纳入研究可能存在发表偏倚。见图9。

3 讨　论

3.1 TⅡA可有效改善SCI大鼠运动神经功能

SCI是一种破坏性的中枢神经系统创伤，常导致损伤节段以下的运动、感觉、反射及括约肌功能障碍，是造成截瘫的主要原因^［28-29］。神经功能恢复是治疗SCI的最终目的，因此脊髓神经功能评估是评价SCI程度和药物治疗效果的重要指标^［30］。相对于自主神经功能和感觉神经功能，运动神经功能的恢复更加受到研究者的重视。BBB评分是针对大鼠提出的一种评定SCI后下肢运动神经功能恢复情况的方法，主要观察脊髓损伤大鼠活动时后肢髋、膝、踝关节及足趾的运动和协调性，评分越高大鼠下肢功能越好^［31］。Meta分析结果显示，干预后第3天、第7天、第14天及第28天TⅡA组BBB评分均高于SCI组，表明丹参酮可以有效改善SCI大鼠运动神经功能。

MEP检测是用电或磁对中枢神经进行刺激并在脊髓远端、周围神经或四肢肌肉记录电信号的变化，可直接反映脊髓下行传导束或周围运动神经的功能状态^［32-33］。聂宇等^［20］和贺丰^［23］的研究结果显示，干预后TⅡA组MEP潜伏期较SCI组缩短，MEP波幅较SCI组增高，表明采用TⅡA治疗可以在一定程度上恢复脊髓损伤后脊髓前部的运动传导通路。

3.2 TⅡA抑制SCI大鼠继发性损伤的机制

脊髓损伤后随着继发性损伤的发展，损伤区域会逐渐产生水肿、炎症、坏死、空洞形成等改变。系统评价和Meta分析结果显示，丹参酮可以有效防止脊髓损伤后病理改变。SCI后损伤的脊髓组织内氧化应激反应增加，一系列凋亡相关蛋白和神经细胞凋亡机制的激活，最终导致神经细胞死亡，这属于SCI后的继发性损伤^［34］。由于原发性损伤的不可逆性，所以减少神经细胞的凋亡等继发性损伤是治疗SCI的关键^［35］。半胱天冬酶（Caspase）家族和Bcl-2家族蛋白在介导内源性凋亡途径中起重要作用^［36］。Caspases是一类启动细胞凋亡的蛋白酶，Caspase-3是SCI细胞凋亡的重要调控因子，被称为“死亡执行蛋白酶”^［37］。Bcl-2是一种抗细胞凋亡重要调控因子，通过抑制Caspase激活后线粒体释放的细胞色素c来阻止细胞凋亡过程^［38］。Meta分析结果表明，TⅡA改善SCI大鼠神经功能的机制可能与其降低凋亡蛋白Caspase-3表达，提高抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制神经细胞凋亡有关。

SCI后线粒体功能障碍、NADPH氧化酶激活等途径导致的ROS过量积累，会引发脂质过氧化、蛋白质变性与DNA损伤，形成“氧化应激-炎症”恶性循环^［39］，炎症反应与氧化应激作为继发性损伤的核心环节相互交织、协同加剧组织损伤^［40］。本研究系统分析显示，TⅡA可通过多靶点、多通路的调控发挥抗炎与抗氧化双重保护作用，共同保护神经细胞、减轻脊髓组织病理损伤，为神经功能恢复奠定基础。

3.3 研究局限性

① 纳入研究存在较大偏倚风险。仅2个研究提及随机序列产生的具体方法，其他研究只提及随机而未描述具体的方法，仅1个研究提及对评价结果者施盲，其余研究均未提及分配方案的隐匿和是否实施盲法，选择性偏倚和实施偏倚的风险不确定。② Meta分析提示，研究间普遍存在显著的异质性，敏感性分析仍无法降低异质性。异质性的来源可能与给药方法和剂量不一致、样本量差异以及方法学的异质性有关。

4 小　结

综上所述，TⅡA可以改善SCI大鼠模型的神经功能和脊髓组织病变，其机制可能与TⅡA抑制神经细胞凋亡、抗炎和抗氧化，从而减轻继发性脊髓损伤有关。本研究可以为SCI的临床治疗提供参考，TⅡA可能是一种很有前途的治疗SCI的药物，未来值得进行更多高质量的研究，以提供更严谨、更客观的证据。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82405435)

国家资助博士后研究人员计划项目(GZC20240166)

中国博士后科学基金项目(2024M760283)

湖北省自然科学基金项目(2022CFD149)