运脾升津汤外熏联合内服治疗幽门螺杆菌阳性脾虚津亏型干眼症30例

摘要

目的 观察运脾升津汤外熏联合内服幽门螺旋杆菌（Hp）阳性对脾虚津亏型干眼症患者临床疗效。 方法 选取2023年9月—2024年8月于福州市中医院经13C尿素呼气试验检查Hp阳性，且符合干眼诊断标准及脾虚津亏证患者共60例。按纳入研究的顺序编号，采用随机数字表法分为中药组与人工泪液组各30例。2组同时予口服左氧氟沙星片（0.1 g，tid）＋阿莫西林（0.5 g，tid）＋雷贝拉唑钠肠溶片（10 mg，qd 餐前）三联方案进行治疗，此外中药组予运脾升津汤外熏联合内服，人工泪液组予0.3%玻璃酸钠滴眼液点眼，疗程均为2周。比较2组疗效，治疗前后非侵入性泪膜破裂时间（NIBUT）、泪河高度（TMH）、角膜荧光素染色（FL）、眼表疾病指数量表（OSDI）评分、眼红指数、中医证候积分，泪液炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α，及¹³C呼气试验DOB值。 结果 中药组总有效率为90%，明显高于人工泪液组的66.67%（P＜0.05）。与治疗前比较，2组治疗后NIBUT和TMH提高（P＜0.05），眼红指数和FL评分下降（P＜0.05），泪液炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平下降（P＜0.05）；与人工泪液组比较，中药组治疗后NIBUT和TMH明显升高（P＜0.05），眼红指数和泪液炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α下降（P＜0.05）。但中药组治疗后FL评分与人工泪液组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组治疗后OSDI评分和中医症候积分较治疗前降低（P＜0.05）；且中药组治疗后OSDI评分和中医症候积分较人工泪液组下降（P＜0.05）。与治疗前比较，中药组治疗后DOB值分级显著降低（Z＝-4.773，P＜0.05），总体向“阴性/低”等级转移；人工泪液组治疗后DOB值分级较治疗前亦显著降低（Z＝-4.486，P＜0.05）。且治疗后2组DOB值分级比较，差异无统计学意义（Z＝-0.235，P＞0.05），提示2组改善程度总体相近。 结论 运脾升津汤外熏联合内服对于脾虚津亏型Hp阳性干眼症患者干眼及胃肠道症状改善具有较好的临床疗效。运脾升津汤具有一定的抗炎效应，其抑制Hp的疗效证据及抗炎具体机制有待进一步挖掘。

关键词

干眼症 / 幽门螺杆菌 / 运脾升津汤 / 眼表分析

干眼症（dry eye disease，DED）又称结膜干燥症，是一种以泪膜失衡和眼表炎症为特征的多因素慢性眼表疾病。其发病率高，且呈逐年上升化、年轻化趋势，严重影响眼健康和视觉质量^［1］。西医治疗干眼症以增加泪液分泌、减少泪液蒸发及局部抗炎为重点，主要使用人工泪液、促黏蛋白分泌剂、环孢素A滴眼液、类固醇滴眼液等药物，但存在维持时间短、局部刺激性、潜在角膜毒性等问题^［2］，因此寻求更安全有效的治疗方案显得尤为必要。近年来，中医药治疗干眼症受到越来越多患者的认可。中医认为干眼症属“白涩症”“神水将枯”范畴，其病机主要归于津伤阴亏、目不得濡养^［3-4］。《脾胃论·脾胃虚则九窍不通》中云：“气少则津液不行，脾气不升则水津不得上承，涕泪皆少。”脾气升津是脾的重要属性，脾胃功能失常、目窍失于阴津濡养是干眼发病的重要过程，故本研究着眼于脾虚津亏型干眼。脾虚失运则阴津不足，脾气亏虚则津不得升，目窍失养；阴不制阳而化热，火热炎上，犯高位之目窍，津亏火扰致目睛干涩不适。运脾升津汤是福建中医药大学附属福州中医院眼科临床治疗脾虚津亏型干眼症的有效验方，其针对干眼脾虚津亏、阴伤化热的病机，有健脾升津、清热化浊之效。

幽门螺杆菌（Hp）相关疾病多由脾胃虚弱、邪滞热扰引起^［5］，且感染Hp后脾胃进一步损伤，正虚不能抗邪，难以清除Hp，导致疾病迁延反复。研究表明，除慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病外，Hp感染也是口腔、眼部疾病等胃肠外疾病的重要影响因素^［6-7］。Hp感染程度是中心性浆液性脉络膜视网膜病变等Hp相关眼病发生和发展的关键因素^［6］。前期研究观察到，Hp感染患者多伴干眼症相关临床表现^［8］；另有研究显示，在干眼症患者中，Hp感染者比非感染者症状更严重^［9］。这表明Hp感染与干眼症密切相关。根据中医“异病同治”原则，结合脾胃虚弱、火扰津伤之病机，本研究推测运脾升津汤或可用于治疗Hp阳性脾虚津亏型干眼症。故本研究拟通过比较运脾升津汤外熏联合内服与人工泪液治疗Hp阳性脾虚津亏型干眼症的差异，探讨运脾升津汤外熏联合内服治疗Hp阳性干眼症临床疗效。现报告如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

根据亚洲干眼协会中国分会制定的《中国干眼专家共识：检查和诊断（2020）》^［10］中“干眼”的诊断标准。① 眼干涩、畏光、灼烧感、异物感或视物模糊等；② 泪膜破裂时间（breakup time of tear film，BUT）≤5 s；③ 5 s＜BUT≤10 s且角膜荧光素钠染色（fluorescein ligation，FL）阳性。其中①＋②或①＋③可确诊干眼。

1.2 中医辨证标准

根据《国际中医临床实践指南：干眼（2021-12-14）》^［11］和《中医眼科学》^［12］中“白涩症”辨病辨证标准，符合脾虚津亏证候。① 主症：眼干涩感，异物刺痛，羞明畏光，黑睛可有细点星翳；② 兼症：口干少津，咽干，胃脘隐痛、胀满，嗳气，食欲不振，大便干结；③ 舌脉：舌红或淡白，少苔，脉细（数）。具备主症加兼证至少两项者，参考舌脉象即可诊断。

1.3 纳入标准

① 年龄在18～70周岁，性别不限；② Hp感染未经治疗或距末次治疗间隔半年及以上，且能够坚持治疗者；③ 患者均已同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 合并有其眼病者，如感染性结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎、青光眼、眼睑闭合不全等明显病变者；② 妊娠或哺乳期妇女者；③ 合并有严重心、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病、精神疾病患者；④ 正在参加其他药物临床试验的患者。

1.5 一般资料

选取2023年9月—2024年8月于福建中医药大学附属福州市中医院经¹³C尿素呼气试验检查Hp阳性，且符合干眼诊断标准及中医辨证标准的患者共60例。按纳入研究的顺序编号，采用随机数字表将患者分为中药组与人工泪液组，每组30例。所有病例均完成研究。2组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过福建中医药大学附属福州中医院医学伦理委员会批准（审批号：LC-2023-109）。

2 治疗方法

2.1 Hp治疗

2组同时予口服左氧氟沙星片（0.1 g，tid）＋阿莫西林（0.5 g，tid）＋雷贝拉唑钠肠溶片（10 mg，qd餐前）三联治疗方案治疗2周。

2.2 人工泪液组

予0.3%玻璃酸钠滴眼液点眼，每日4次，每次1滴，治疗2周。

2.3 中药组

予自拟运脾升津汤口服，组方：半夏9 g，黄芩6 g，党参12 g，黄连6 g，炙甘草6 g，大枣12 g，干姜5 g，防风6 g，当归12 g，柴胡9 g，升麻9 g，蔓荆子9 g，中草药自煎。400 mL水浸泡半小时后，煎至200 mL，倒进小碗，俯身面朝小碗双眼自然睁开熏目10 min，待药液温度降至55 ℃左右内服，每日早晚分2次，饭后半小时进行。7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

2.4 疗效判定标准

参照《中医病证诊断疗效标准》^［13］中的评定标准。① 显效：眼部症状已基本消失，疗效指数≥70%以上；② 好转：眼部症状较前改善，30%≤疗效指数＜70%；③ 无效：症状未见明显好转，疗效指数＜30%。

疗效指数＝（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%

总有效率＝（总例数－无效例数）/总例数×100%

2.5 检测指标

2.5.1 炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α

分别于治疗前后收集患者泪液于离心管，密封处理后储存在-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

2.5.2 DOB值

分别于治疗前后进行¹³C呼气试验，观察幽门螺杆菌δ超基线值（delta over baseline，DOB）值变化，该检查由消化科相关检验室协助完成。按照既往研究^［14-15］对DOB值进行分级：4≤DOB值＜16为低级，16≤DOB值＜35为中级，DOB值＞35为高级。DOB值＜4为Hp阴性。

2.6 观察指标

2.6.1 NIBUT、TMH、眼红指数及FL

使用眼表综合分析仪（德国Oculus Optikgeräte GmbH公司，型号：Keratograph 5M）进行干眼症状分析。于暗室内检查，测量前嘱患者瞬目3次，分别采集患者非侵入性泪膜破裂时间（NIBUT）、泪河高度（TMH）和眼红指数。采用市售一次性荧光素钠试纸条染色，裂隙灯显微镜钴蓝光下观察角膜荧光反应。根据角膜荧光素染色（FL）结果将其分为0分（不染色）、1分（染色面积＜角膜面积的1/3）、2分（染色面积为角膜面积的1/3~2/3）、3分（染色面积＞角膜面积的2/3）。

2.6.2 干眼症状严重程度及生活质量

采用眼表疾病指数量表（ocular surface disease index，OSDI）进行评分，该量表共包括“环境触发因素”“眼部症状”“视觉功能”3个维度，共12项，包括近1周是否有对光敏感、眼痛、沙砾感，是否因为视力或不适使阅读、夜间驾驶、看电视、操作电脑等活动受限，是否在干燥、大风、空调环境内感到不适。每个问题按频率或程度计0～4分，按照下列公式进行计分，总分为100分，分数越高症状越严重。

总分＝（回答问题的总分/已回答问题数）×25

2.6.3 中医证候积分

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》^［16］制定中医临床证候积分量表。针对Hp阳性干眼患者常见上腹部隐痛、胀满、嗳气、食欲不振等临床症状进行评分，评估脾胃病情改善情况。按症状分级（无、轻、中、重）各计0、2、4、6分，不能分级的舌脉各计2分。

所有检查与评分均由同一名主治医师完成，以确保其客观性与准确性。双眼病情不一致时，采用更重眼别的检查结果进行统计分析。

2.7 统计学方法

运用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态性分布以［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组内比较采用配对样本Wilcoxon符号秩检验，组间比较采用两独立样本Mann-Whitney U检验；计数资料采用χ²检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组疗效比较

见表2。

3.2 2组治疗前后NIBUT和TMH比较

见表3。

3.3 2组治疗前后眼红指数和FL评分比较

见表4。

3.4 2组治疗前后泪液IL-1β、IL-6和TNF-α水平比较

见表5。

3.5 2组治疗前后OSDI评分和中医证候积分比较

见表6。

3.6 2组治疗前后DOB值分级比较

与治疗前比较，中药组治疗后DOB值分级显著降低（Z＝-4.773，P＜0.05），总体向“阴性/低”等级转移，人工泪液组治疗后DOB值分级亦显著降低（Z＝-4.486，P＜0.05）。治疗前2组DOB值分级比较，差异亦无统计学意义（Z＝0.200，P＞0.05），治疗后2组DOB值分级比较，差异无统计学意义（Z＝-0.235，P＞0.05），提示2组改善程度总体相近。见表7。

4 讨　论

宋剑涛教授认为，眼表微环境与全身健康状况息息相关；脾胃功能失调的患者，除食欲不振、反酸、便溏等症状外，常常伴有眼干^［17］。Hp感染是临床各种消化系统疾病的常见病因之一，也是导致脾胃功能失常的重要原因之一。脾胃受损，影响水谷吸收代谢，气血生化输布失常，加重脾胃虚弱的程度；正虚不能抗邪，难以清除Hp，形成恶性循环^［18-19］。研究表明，Hp感染是包括干眼症在内的多种炎症性、免疫性疾病的潜在危险因素^［6-7］。干眼症患者中，Hp感染者往往比非感染者症状更严重^［9］；前期研究发现，Hp根除后干眼症状减轻，表明Hp感染与干眼症密切相关^［8］。运脾升津汤是治疗干眼的有效验方，方中党参、大枣、干姜补中而健脾；防风、柴胡、升麻、蔓荆子作为风药，助脾升津，带阴津上行滋养目窍；黄芩、黄连清热而散上炎之邪火；当归养血而滋补阴液，使化热不伤阴；炙甘草调和诸药。近年来，运脾升津汤外熏联合内服在本科室广泛应用于脾虚津亏型干眼治疗，取得了较好的疗效。但其对于Hp阳性脾虚津亏型干眼症患者的疗效尚不明确。

本次研究显示，采用运脾升津汤外熏联合内服后Hp阳性脾虚津亏型干眼症患者的干眼指征（NIBUT、TMH、眼红指数）明显好转，OSDI评分显著下降。表明运脾升津汤外熏联合内服能够明显改善干眼症状，且其效果优于使用人工泪液，验证了运脾升津汤外熏联合内服治疗Hp阳性脾虚津亏型干眼症的有效性。但与使用人工泪液相比，其在FL减轻方面的差异无统计学意义，考虑其原因如下：为防止角膜荧光素染色影响泪液因子，研究者先进行泪液采集再染色导致一定程度上影响到角膜上皮。另外，中药组中医证候积分显著下降，且效果优于人工泪液组，表明运脾升津汤具有“异病同治”之效，可以缓解Hp感染后胃肠道不适反应。治疗后部分患者Hp转阴，DOB值分级中、高值级人数下降，也说明了这一点。然而这一改变与对照组相比，差异无统计学意义，这可能与本研究样本量相对较少有关。将来可进一步扩大研究，或进一步挖掘运脾升津汤抑制Hp感染的疗效证据。

此外，干眼的严重程度与眼表炎症反应的程度正相关^［20］。眼表细胞如角膜上皮细胞、结膜上皮细胞受慢性炎症刺激，通过炎症细胞信号通路诱导如IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子的释放，导致细胞凋亡。眼表炎症过程引起了杯状细胞丢失、黏蛋白缺少及上皮细胞损害等一系列病理改变，泪膜稳态被破坏，泪液呈低分泌、高蒸发状态，引发泪液高渗，从而刺激眼表细胞释放更多的炎症因子，形成“高渗-炎症-损伤”的恶性循环^［21］。本次研究中亦可见干眼患者泪液中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高，采用运脾升津汤外熏联合内服后上述炎症因子水平下降，且效果优于人工泪液。说明运脾升津汤具有一定的抗炎效应，其具体机制则有待进一步研究。

综上所述，运脾升津汤外熏联合内服治疗Hp阳性脾虚津亏型干眼症具有较好的临床疗效。该疗法能够显著改善Hp阳性干眼症患者的干眼指征（包括NIBUT、TMH、眼红指数、OSDI评分等），同时也能缓解Hp感染后患者消化系统不适症状以及降低泪液中的炎证因子。运脾升津汤可能在一定程度上抑制Hp，发挥抗炎效应但相关临床证据有待进一步挖掘。

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基金资助

中国健康促进基金会横向课题

福建省柔性引进医疗卫生第三层次人才团队项目