莲实健脾方联合生活方式干预治疗脾虚不运型糖耐量受损的疗效及对肠道菌群的影响

摘要

目的 探讨莲实健脾方联合生活方式干预对脾虚不运型糖耐量受损（IGT）的疗效及肠道菌群的影响。 方法 选取2019年6月—2022年8月于福建中医药大学附属人民医院内分泌科和临床营养科门诊就诊以及体检中心体检的脾虚不运型IGT患者68例，采用随机数字表法分为对照组和试验组各34例。研究过程中2组各脱落4例，最终2组为30例。对照组进行健康教育和生活方式干预，试验组在对照组干预基础上服用莲实健脾方作为早餐，均连续治疗12周。比较2组疗效；检测2组治疗前后糖代谢指标［空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）］；采用16S rDNA测序技术对2组治疗前后肠道菌群进行操作分类单元（OTU）及韦恩图分析、Alpha多样性分析（Chao1及Shannon指数）、特征性微生物群分析和肠道菌群物种组成分析。 结果 试验组有效率为96.67%（29/30），明显高于对照组的76.67%（23/30）（P＜0.05）。与治疗前比较，试验组2hPG下降（P＜0.05），且观察组治疗后该指标改善优于对照组（P＜0.05）。肠道菌群分析显示，2组治疗前后组内及2组治疗后组间Chao1、Shannon指数均无统计学意义（P＞0.05）。特征性微生物群分析显示，对照组治疗前显著富集孤独杆菌属和泰泽氏菌属，治疗后显著富集土耳其杆菌属；试验组治疗前无富集，治疗后显著富集克雷伯氏菌属；2组治疗后比较显示，对照组治疗后肠道内无显著富集，试验组较对照组显著富集了土耳其杆菌属和厌氧贪食菌科。肠道菌群物种组成分析显示，各组整体群落组成保持相对稳定。在门分类水平上，各组相对丰度排名前3的优势菌门均为厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门；在属分类水平上，对照组治疗前后相对丰度排名前3的优势菌属依次为布劳特氏菌属、双歧杆菌属和丁酸杆菌属，试验组治疗前后及2组治疗后相对丰度排名前3的优势菌属依次为布劳特氏菌属、双歧杆菌属和粪杆菌属。 结论 莲实健脾方联合生活方式干预能有效改善脾虚不运型IGT患者的2hPG，显著提高临床疗效，其微观机制可能与调节肠道特征性微生物群有关，特别是通过特异性富集土耳其杆菌属、粪杆菌属等核心有益菌，进而正向调节宿主糖代谢微生态环境。

Graphical abstract

关键词

糖耐量受损 / 脾虚不运证 / 莲实健脾方 / 肠道菌群 / 土耳其杆菌属 / 粪杆菌属

糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）是机体由健康状态向糖尿病状态转化的过渡阶段，亦为可逆阶段。早期实施有效干预不仅能延缓其发病进程，更有望促使其糖代谢恢复正常，从而显著降低2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发生风险。当前IGT的常规干预手段以生活方式干预为主，并辅以西药治疗^［1］。然而，患者对生活方式改变的依从性较差，以及西药存在潜在的不良反应等局限性，导致整体临床获益受限，亟需探索更为安全、高效且易于长期坚持的新型干预策略。

近年来，中医药凭借其多成分、多靶点、整体调节的特色，在IGT防治中展现出独特的临床优势^［2-3］。基于此，本团队根据福州民间药膳验方，结合临床经验，遴选5味药食两用的中药，创制了以健运脾胃为核心功效的“莲实健脾方”，前期临床研究已初步证实，其改善IGT糖代谢的疗效确切^［4］。既往研究表明，特定饮食结构及药膳干预可通过重塑肠道菌群稳态进而广泛影响机体糖脂代谢^［5］。由此推测，莲实健脾方作为食疗方参与IGT治疗亦离不开肠道菌群的作用。为了验证这一假说，本研究在前期研究基础上，系统评价莲实健脾方联合生活方式干预对脾虚不运型IGT的临床疗效，并采用16S rDNA测序技术深入分析其对肠道菌群的影响，以期为该方的临床应用提供更充分的依据。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［6］中关于IGT的诊断标准。

1.2 中医辨证标准

IGT脾虚不运证参照《中医临床诊疗术语 第2部分：证候》^［7］及《糖尿病前期中医药循证临床实践指南》^［8］制定。主症：① 倦怠乏力；② 肢体困重。次症：① 纳少腹胀；② 大便溏薄；③ 口淡或黏腻。舌脉：舌淡红，边有齿痕，舌苔薄白或腻，脉濡缓或滑。同时具备上述主症中任意1项及次症中任意2项，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准

① 18~65岁；② 入组前尚未接受任何降糖药物治疗；③ 受试者充分知悉本研究内容，并自愿签署书面知情同意书。

1.4 排除标准

① 已明确诊断为T2DM、妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病者；② 入组前1个月内曾发生糖尿病酮症酸中毒等急性代谢并发症者；③ 处于妊娠期或哺乳期妇女；④ 对本方案涉及的药膳成分存在明确过敏史或不耐受者；⑤ 入组前3个月内参加任何药物临床试验者；⑥ 合并有活动性肝炎、恶性肿瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病、血液系统疾病等严重基础疾病者；⑦ 合并有认知障碍、严重精神疾患，或依从性差无法配合完成随访者。

1.5 剔除与中止标准

① 在干预过程中出现严重消化道不良反应或难以耐受者；② 依从性差，未能严格按照试验方案规律服药以及按时接受治疗随访者。

1.6 一般资料

选取2019年6月—2022年8月于福建中医药大学附属人民医院内分泌科和临床营养科门诊就诊以及体检中心体检的脾虚不运型IGT患者68例。采用随机数字表法分为对照组和试验组各34例。研究过程中2组均因患者未按时复查各脱落4例，最终2组均为30例。2组年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过福建中医药大学附属人民医院医学伦理委员会审批（审批号：2019-068-02）。

2 方　法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组

参照《中国成人糖尿病前期干预的专家共识（2023版）》^［9］对IGT人群进行健康教育和生活方式干预。① 健康教育：由本院临床营养师在试验期间对受试者进行健康教育。② 生活方式干预：由临床营养师根据受试者的体质量、身高及能量代谢率进行个体化指导。其中，早餐实施标准化膳食干预，限定为1枚全蛋（50～60 g，患者自备）配以含50 g面粉的特制馒头（热量约175 kcal）；同时要求受试者每周完成累计≥150 min的中等强度有氧运动，如快步走、慢跑等，运动频率≥5次/周，持续干预12周。干预所用馒头均由本院营养食堂依托标准化机械工艺统一加工制作并按时供应。

2.1.2 试验组

在对照组干预基础上服用莲实健脾方（热量约175 kcal），组成：莲子10 g，芡实10 g，薏苡仁10 g，白扁豆10 g，黑豆10 g。本方饮片均由本院中药房统一调拨。制作方法：烹调前常温浸泡30 min，将全部食材充分捣碎研磨，加纯净水200 mL，置于高压锅内标准炖煮10 min后食用。每日1次，于晨起早餐时段温服，疗程同对照组。

为保证患者依从性，采取定期微信随访联合门诊随访的方式进行监督，且试验期间所需的标准化馒头及莲实健脾方均于每次门诊随访时由专人定时、定量分发。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效判定标准

根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［6］制定。临床缓解：血糖水平恢复正常，空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后2 h血糖（2hPG）＜7.8 mmol/L；显效：血糖水平无进展，FPG＜7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤OGTT 2hPG＜11.1 mmol/L；无效：发展为糖尿病，FPG≥7.0 mmol/L，OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L。

临床有效率＝（临床缓解例数＋显效例数）/总例数×100%

2.2.2 糖代谢指标

2组受试者均禁食10～12 h，分别于治疗前后采集清晨空腹肘静脉血用于测定FPG和糖化血红蛋白（HbA1c）；随后按规范开展OGTT，并于负荷后2 h准时采集肘静脉血以测定2hPG。所有血液样本均统一交由福建中医药大学附属人民医院检验科完成检测。

2.2.3 肠道菌群的特征分析

2.2.3.1 16S rDNA测序技术测定

统一采集受试者治疗前后新鲜排出的粪便样本。采样时严格截取中后段内部未经环境污染的粪便样本，每个样本需2 g，迅速分装至含保护液的无菌冻存管中。标本采集并完成规范化标记后，迅速放入-80 ℃冰箱保存。整个标本储存与处理期间严禁反复冻融。采用十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）法提取样品DNA，并经1%琼脂糖凝胶电泳检测其纯度和浓度。针对16S rDNA的V3和V4变异区进行PCR扩增，采用Phusion^® High-Fidelity PCR Master Mix with GC Buffer和高效高保真酶进行PCR反应。PCR扩增体系：Phusion Master Mix（2×）15 µL，上、下游引物（1 µmol）各1 µL，模板gDNA（1 ng/µL）10 µL，H₂O 2.0 µL。PCR扩增程序：98 ℃预变性1 min；98 ℃ 10 s，50 ℃ 30 s，72 ℃ 30 s，共30个循环；72 ℃ 5 min。使用NEB Next^® Ultra DNA Library Prep Kit建库试剂盒进行文库构建，将构建好的文库应用实时荧光定量PCR仪器（美国ThermoFisher Scientific公司，型号：QuantStudio 12K Flex）进行检测和Q-PCR定量。待文库合格后，使用Illumina测序平台进行高通量测序。该检测委托深圳微科盟科技（集团）有限公司完成。

2.2.3.2 生物信息学分析

针对2组治疗前后的组内差异，以及2组治疗后的组间差异，分别开展以下肠道菌群分析。① 操作分类单元（OTU）及韦恩图分析：基于测序序列进行OTU聚类，并绘制韦恩图以直观展示2组内共有及特有OTU数目；② Alpha多样性分析：计算反映群落物种丰富度的Chao1指数，以及评估群落物种多样性的Shannon指数；③ 特征性微生物群分析：采用线性判别分析效应量（LEfSe）分析鉴定各组间在相对丰度上具有显著差异的特征菌属，设定线性判别分析（LDA）绝对值＞2作为显著富集的筛选标准；④ 物种组成分析：在门和属分类水平上对肠道菌群的相对丰度进行物种注释与定性、定量评估，并提取排名前10的优势菌群绘制柱状图。该分析委托深圳微科盟科技（集团）有限公司完成。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布以M（P₂₅，P₇₅）表示，采用秩和检验。计数资料以（n，%）表示，采用χ²检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组疗效比较

见表2。

3.2 2组治疗前后糖代谢水平比较

见表3。

3.3 肠道菌群分析结果

3.3.1 对照组治疗前后肠道菌群分析

韦恩图分析显示，对照组治疗前后肠道菌群共有OTUs 600种，对照组治疗前特有OTUs 507种，治疗后特有OTUs 322种，见图1A。Alpha多样性分析显示，对照组治疗前后Chao1指数和Shannon指数虽有波动，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见图1B。特征性微生物群分析显示，对照组治疗前肠道内显著富集孤独杆菌属（g_Solobacterium）和泰泽氏菌属（g_Tyzzerella），治疗后显著富集土耳其杆菌属（g_Turicibacter），见图1C。肠道菌群物种组成分析显示，对照组治疗前后的整体群落组成保持相对稳定。在门分类水平上，相对丰度排名前3的优势菌门依次为厚壁菌门（Bacillota）、放线菌门（Actinomycetota）和拟杆菌门（Bacteroidota）；在属分类水平上，相对丰度排名前3的优势菌属依次为布劳特氏菌属（Blautia）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和丁酸杆菌属（Anaerobutyricum），见图1D。上述结果综合表明，对照组治疗前后的肠道菌群在整体多样性水平上未发生显著性改变，但存在局部特征菌属丰度的变动。

3.3.2 试验组治疗前后肠道菌群分析

韦恩图分析显示，试验组治疗前后肠道菌群共有OTUs 660种，试验组治疗前特有OTUs 628种，治疗后特有OTUs 430种，见图2A。Alpha多样性分析显示，试验组治疗前后Chao1指数和Shannon指数虽有波动，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见图2B。特征性微生物群分析显示，试验组治疗前肠道内无富集，治疗后显著富集克雷伯氏菌属（g_Klebsiella），见图2C。肠道菌群物种组成分析显示，试验组治疗前后的整体群落组成保持相对稳定。在门分类水平上，相对丰度排名前3的优势菌门依次为厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门；在属分类水平上，相对丰度排名前3的优势菌属依次为布劳特氏菌属、双歧杆菌属和粪杆菌属（g_Faecalibacterium），见图2D。上述结果综合表明，试验组治疗前后的肠道菌群在整体多样性水平上未发生显著性改变，但存在局部特征菌属丰度的变动。

3.3.3 2组治疗后肠道菌群分析

韦恩图分析显示，2组治疗后肠道菌群共有OTUs 460种，对照组治疗后特有OTUs 462种，试验组治疗后特有OTUs 630种，见图3A。Alpha多样性分析显示，2组治疗后Chao1指数和Shannon指数虽有波动，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见图3B。特征性微生物群分析显示，对照组治疗后肠道内无显著富集，试验组治疗后较对照组显著富集土耳其杆菌属、厌氧贪食菌科（f_Anaerovoracaceae），见图3C。肠道菌群物种组成分析显示，2组治疗后的整体群落组成保持相对稳定。在门分类水平上，相对丰度排名前3的优势菌门依次为厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门；在属分类水平上，相对丰度排名前3的优势菌属依次为布劳特氏菌属、双歧杆菌属和粪杆菌属，见图3D。上述结果综合表明，2组治疗后的肠道菌群在整体多样性水平上未发生显著性改变，但存在局部特征菌属丰度的变动。

4 讨　论

IGT作为T2DM前期关键阶段，是全球糖尿病流行的主要驱动因素之一。若缺乏有效干预，每年约有5%～10%的IGT患者进展为临床糖尿病，并显著增加心血管疾病和微血管并发症的发生风险^［10］。IGT与中医“消渴”“消瘅”“脾瘅”等病具有较高的临床相关性^［11］，其核心病机为“脾虚不运”，即脾胃运化功能失常导致水谷精微运化、输布障碍，进而引发血糖代谢紊乱^［12］。莲实健脾方由莲子、芡实、薏苡仁、白扁豆、黑豆5种药食同源之品组成，全方立足中焦，兼顾上、下二焦，共奏益气健脾、助运化湿之能。其药食两用的属性不仅契合IGT长期干预需求，提高临床依从性，现代营养学亦提示其较相同热量馒头蕴含更为丰富的优质膳食纤维^［4］；药理研究进一步证实，5种药食两用中药富含的多糖、酚类等活性物质能多靶点调节血糖及肠道菌群^［13-19］。多层次的协同作用共同构成莲实健脾方“健运脾胃”的现代生物学基础。基于此，本研究采用莲实健脾方联合生活方式干预脾虚不运型IGT，相较于单纯生活方式干预，联合方案可显著改善2hPG，提高整体临床有效率，并初步揭示了其重塑肠道菌群结构的核心微观机制。

本研究通过16S rDNA高通量测序发现，各组Alpha多样性虽有数值波动，但差异均无统计学意义，提示2组不同干预手段对肠道菌群整体丰度与多样性未发生显著改变。然而，在特征性微生物群落层面，对照组治疗前富集的致病菌孤独杆菌属与泰泽氏菌属经常规生活方式干预后不再富集，并转为富集有益菌土耳其杆菌，提示常规生活方式干预可促进肠道微生态向健康状态演化。试验组治疗前无显著特征菌富集，治疗后富集克雷伯菌属，尽管该属常被视为条件致病菌^［20］，但部分研究提示，在特定菌株、特定生态位或工程改造条件下，其特定菌株可能通过相关代谢途径参与糖类物质的转化与利用^［21-23］。与对照组比较，试验组治疗后以土耳其杆菌属、厌氧贪食菌科有益菌为特征菌，提示相较于单一的生活方式干预，联合中药干预可能促使肠道微生态结构更趋向于改善糖代谢的微环境。深入探究物种组成发现，各组在门水平的优势菌群均由厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门构成，但在属水平上存在差别。对照组治疗前后属水平排名前3为布劳特氏菌属、双歧杆菌属和丁酸杆菌属，试验组治疗前后及2组治疗后属水平排名前3均为布劳特氏菌属、双歧杆菌属和粪杆菌属。现代研究表明，布劳特氏菌属、丁酸杆菌属和粪杆菌属在分类上同属厚壁菌门，而双歧杆菌属属于放线菌门，在功能上厚壁菌门与放线菌门的优势菌属与拟杆菌门共同构成肠道核心功能菌群。

基于上述结果，2组的肠道菌群演变呈现出共性与特异性并存的特征，且这种微生态结构的转变，为解释宿主糖代谢改善提供了生物学依据。拟杆菌门、双歧杆菌属和布劳特氏菌属作为高效初级发酵菌，主要产生乙酸、乳酸、琥珀酸等中间代谢物^［24-25］，丁酸杆菌属、粪杆菌属等次级发酵菌利用上述中间代谢物作为底物，合成与肠道健康相关的短链脂肪酸——丁酸^［26］，并与拟杆菌门协同维持肠道微生态的整体平衡。此外，粪杆菌属具备一定的抗炎性，而土耳其杆菌属通过介导神经酰胺调节脂代谢^［27］。上述菌群共同构建了一个基于“交叉喂养”和“代谢分工”为核心的协作微生态网络，进而在修复肠道黏膜屏障、抑制低度炎症及改善胰岛素敏感性方面发挥协同作用，最终在整体层面调节宿主的糖代谢与能量平衡^［28-30］。与对照组比较，试验组更为显著的疗效可能得益于莲实健脾方联合生活方式干预后特异性上调了土耳其杆菌属与粪杆菌属的相对丰度。土耳其杆菌属和粪杆菌属，构建了以“产丁酸和抗炎”为核心功能的“代谢分工”优势菌群组合，通过“修复肠屏障-减轻炎症-改善胰岛素抵抗”这一经典通路，实现对宿主糖代谢的正面调节，这可能是莲实健脾方发挥降糖疗效的生物学机制。

综上，莲实健脾方对IGT患者肠道菌群具有调节作用，其改善餐后血糖的疗效得益于土耳其杆菌属、粪杆菌属等核心益生菌群的靶向增殖作用，正向调节胰岛素而发挥控糖作用。相较之下，缺乏针对性微生态调节物质的常规饮食干预难以实现同等的靶向微生态获益。然而，本研究尚存一定局限性，如单中心设计导致样本量相对受限，3个月的干预周期未能全面反映远期获益，且基于16S高通量测序未能直观定量代谢物水平等。未来研究亟需扩大样本量，开展多中心随机对照试验，结合宏基因组学、代谢组学技术，深入解析莲实健脾方调控菌群-代谢轴的具体机制；并开展动物实验验证因果机制，进一步明确“脾虚不运”证候的微生物标志物，为中医药个体化防治IGT提供精准依据。

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基金资助

周国英福建省名中医传承工作室建设项目(闽中医〔2023〕56号)

福建省自然科学基金项目(2025J01898)