基于数据挖掘和网络药理学分析张敏建教授治疗勃起功能障碍的用药规律及核心药对的作用机制

摘要

目的 应用数据挖掘技术深入探究张敏建教授治疗男性勃起功能障碍（ED）的用药规律，并通过网络药理学和分子对接分析其核心药对的潜在作用机制，为中医药治疗ED提供理论依据和实践指导。 方法 选取2020年1月—2023年12月于福建中医药大学附属人民医院张敏建教授治疗ED的医案，将医案涉及的证型、处方、中药等录入至古今医案云平台，统计用药频次、证型、四气、五味和归经，并采用关联规则分析其核心药对，采用复杂网络分析挖掘其核心药物和处方。通过网络药理学及分子对接模拟验证的方法分析核心药对治疗ED的潜在作用机制。 结果 张敏建教授治疗ED主要证型为肝郁脾虚证，其次为肝阴不足证、肝郁兼夹证、肝脾湿热证、阴虚湿热证等证候。共收集有效处方334份，共涉及168味中药，其中使用频次排名前5的是柴胡、巴戟天、当归、麦冬、生地黄；药性主要以温、平、寒为主；药味主要以甘、苦、辛为主；药物归经主要以脾、肾、肝经为主。关联规则分析按照支持度从高到低排列，排名前5的药对依次为巴戟天-柴胡、柴胡-巴戟天、当归-柴胡、当归-巴戟天、天冬-麦冬等，其中巴戟天-柴胡为治疗ED的核心药对。复杂网络分析得到核心药物为柴胡、巴戟天、当归、麦冬、天冬、生地黄，核心处方主要为一贯煎、逍遥散。网络药理学分析表明，巴戟天-柴胡药对共筛选出活性成分37个，其中主要活性成分为槲皮素、山柰酚、豆甾醇、异鼠李素和β-谷甾醇等，获得186个作用靶点；共获得疾病靶点1 848个，其中药对-疾病的交集靶点136个，其中核心交集靶点分别是肿瘤蛋白 p53（TP53）、白细胞介素-6（IL-6）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（AKT1）、表皮生长因子受体（EGFR）等。核心交集靶点的GO和KEGG富集分析显示：巴戟天-柴胡药对治疗ED涉及调控凋亡、炎症、氧化应激等生物进程，TNF信号通路以及脂质代谢等。分子对接结果表明，巴戟天-柴胡药对的主要活性成分与核心交集靶点之间结合较为紧密。 结论 通过数据挖掘分析了张敏建教授治疗ED的用药规律、核心药对及其作用机制，为临床用药提供理论支撑，同时为核心药对的进一步研究与开发奠定基础。

Graphical abstract

关键词

男性勃起功能障碍 / 数据挖掘 / 网络药理学 / 用药规律 / 巴戟天 / 柴胡 / 张敏建

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）指男性不能持续获得或维持足够的阴茎勃起以完成满意的性生活，病程持续3个月以上^［1］。ED发病机制涉及神经、血管、激素、解剖、心理等多种因素^［2］，其发生与高血压、高脂血症、糖尿病、代谢综合征、抑郁症和下尿路症状密切相关^［3］，严重影响男性生活质量。现阶段西地那非、伐地那非、他达拉非等5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂在治疗ED方面取得了一定的疗效，但并非对所有ED患者起效，且存在头晕、头痛、倦怠乏力、性欲下降以及恶心、呕吐等胃肠道反应。中医药治疗ED历史悠久且具有标本兼治的独特优势，以其个性化诊疗、毒副作用小的特色，愈发受到青睐，还被众多权威医学专家所认可与倡导^［4］。

福建省名中医张敏建教授治疗男科疾病40余载，运用病证结合的方法，善抓主症，提高辨证准确性发挥药效，达到“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的目的^［5］。故本研究拟通过数据挖掘总结张敏建教授治疗ED的用药规律，分析中医药治疗ED的临证经验，并挖掘其核心药对，通过网络药理学和分子对接技术分析其核心药对治疗ED的潜在作用机制。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取2020年1月—2023年12月福建中医药大学附属人民医院张敏建教授的原始医案，将医案信息输入Excel 2019中进行整合。

1.2 纳入标准

① 以“阳痿”或“ED”为第一诊断的首次门诊病历，多次就诊者取首诊医案；② 以口服中药汤剂治疗为主，服用方法为内服；③ 医案信息及处方信息完整；④ 就诊信息“有效、得效、效佳、好转”等显示病情好转。

1.3 排除标准

① 医案信息缺失、处方信息不完整的病历；② 严重药物不耐受者。

1.4 研究方法

1.4.1 数据规范化

为提高数据统计结果的准确性，对病案文本中组方药物信息进行规范，依据2020年版《中华人民共和国药典：一部》^［6］，对检索得到的处方中药名称进行规范化处理，如将“炒栀子”规范为“栀子”，“怀牛膝”统一录入为“牛膝”，“北柴胡”统一录入为“柴胡”等。

1.4.2 分析软件

由2名研究者将纳入的处方信息录入至古今医案云平台，再由另一名研究者核对录入信息。古今医案云平台是由中国中医科学院研发的专业医案数据管理分析软件，集成了关联分析、层次聚类等多种算法以处理信息。参照云平台系统软件中提供的数据录入模板，参考《中医诊断学》^［7］将中医诊断、证型、中药处方等数据录入，再将规范化处理后的数据添加到云平台中的分析池，统计用药频次、证型、四气、五味和归经，并采用关联规则分析其核心药对，采用复杂网络分析挖掘其核心药物和处方等。

1.5 核心药对网络药理学和分子对接

1.5.1 核心药对活性成分和作用靶点筛选

应用TCMSP数据库获取核心药对的化合物，以口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18进行初步筛选潜在活性成分和靶点。然后到Uniprot数据库（https：//www.uniprot.org）中查找靶点对应的基因，获得活性成分潜在作用靶点。

1.5.2 疾病靶点与交集靶点获取

通过GeneCards数据库（https：//www.genecards.org）和OMIM数据库（https：//www.omim.org），以“erectile dysfunction”相关词条进行检索，筛选出疾病靶点。最后将药对作用靶点和疾病靶点导入微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn）进行交集分析，绘制交集Venn图，获得核心药对活性成分与ED的交集靶点。

1.5.3 交集靶点的互作网络分析

将交集靶点整理导入STRING数据库（https：//cn.string-db.org），获取全部蛋白质间相互作用信息，再将拓扑信息导入Cytoscape 3.10.1软件，绘制“成分-交集靶点-疾病”相互作用（PPI）网络图，使用Network Analyzer模块分析网络拓扑学特征，得到核心药对治疗ED的关键成分及核心靶点。

1.5.4 GO和KEGG富集分析

将核心靶点输入DAVID数据库（https：//davidbioinformatics.nih.gov）进行GO和KEGG通路富集分析，并将结果导入到微生信进行可视化处理。

1.5.5 分子对接

从中药系统药理学数据库（TCMSP）和化学物质数据库（PubChem）中获取核心药对核心化学成分的mol2格式分子结构文件。通过蛋白质数据银行（RCSB PDB）数据库下载核心交集靶点蛋白的3D晶体结构，并将其保存为PDB格式文件。利用Pymol软件对靶点蛋白进行预处理，包括切除原有配体并构建受体-配体复合体模型，使用Autodock Tools软件进行分子对接。利用Autogrid模块生成靶点蛋白的三维网格地图，并计算靶点蛋白与主要活性成分之间的结合能，结合能≤-5.0 kcal/mol视为“强结合”，结合能＞-5.0 kcal/mol且≤-3.0 kcal/mol视为“中等”，结合能＞-3.0 kcal/mol视为“弱或无结合”。采用拉马克遗传算法（LGA）对分子对接过程进行全局优化，并通过Pymol软件对对接结果进行可视化展示。

2 结　果

2.1 数据挖掘

2.1.1 证型统计

张敏建教授治疗ED主要证型是肝郁脾虚证，其次为肝阴不足证、肝郁兼夹证、肝脾湿热证、阴虚湿热证等证候。见图1。

2.1.2 中药使用频次统计

共收集有效处方334份，共涉及168味中药，其中使用频次排名前5的是柴胡、巴戟天、当归、麦冬、生地黄。见表1。

2.1.3 药物性味归经分析

药性主要以温、平、寒为主；药味主要以甘、苦、辛为主；药物归经主要以脾、肾、肝经为主。见图2。

2.1.4 基于关联规则分析的ED药物组合规律

对涉及的168味中药进行组方规律分析，设置支持度≥0.2，置信度≥0.7，药物组合提升度＞1，共获得70条核心关联规则，按照支持度从高到低排列，排名前5的药对依次为巴戟天-柴胡、柴胡-巴戟天、当归-柴胡、当归-巴戟天、天冬-麦冬，见表2。当药对组合提升度均＞1，提示其组合结果差异具有统计学意义，其中支持度与置信度均最高的药物组合为巴戟天-柴胡；含“巴戟天-柴胡”药对的处方共176份（52.69%），提示其为治疗ED的核心药对。

2.1.5 复杂网络分析

利用复杂网络分析处方的中药-中药关系，设置边权重为30，显示边数为50，生成中药-中药网络关系图，见图3，得到核心药物为柴胡、巴戟天、当归、麦冬、天冬、生地黄等，核心处方主要为一贯煎、逍遥散。

2.2 网络药理学和分子对接

2.2.1 巴戟天-柴胡与疾病交集靶点

共获得巴戟天活性成分17个，柴胡活性成分20个，巴戟天-柴胡药对靶点整合去重后的作用靶点有186个。在GeneCards、OMIM数据库中获得1 848个不重复的ED疾病靶点。取药对所得的作用靶点与疾病靶点的交集，获得136个交集靶点，见图4。

2.2.2 “成分-交集靶点-疾病”网络构建

为了直观展示核心药对的成分、交集靶点和ED之间的互作关系，使用Cytoscape软件绘制了“成分-靶点-疾病”PPI网络图，并利用Network Analyzer计算出排名前5的核心成分为MOL000098（槲皮素）、MOL000422（山柰酚）、MOL000449（豆甾醇）、MOL000354（异鼠李素）、MOL000358（β-谷甾醇）。见图5。

2.2.3 PPI网络构建

将“2.2.1”项下筛选出的交集靶点输入到STRING数据库，获取到靶点间的相互作用关系。然后，根据节点的度值，选取前10的靶点作为核心靶点，见表3。通过Cytoscape软件进行可视化，节点颜色越深和面积越大代表相关性越高，见图6。最后，利用Network Analyzer模块计算网络拓扑参数，评价网络的复杂程度。

2.2.4 “巴戟天-柴胡”治疗ED核心靶点的功能分析情况

对“2.2.2”项下的10个核心靶点进行GO功能富集分析和KEGG通路分析。结果显示，这些靶点参与了157个生物过程（BP），包括调控凋亡过程的负向调节、miRNA转录的正向调控、肽基-丝氨酸磷酸化的正向调控等，含8个细胞组成成分（CC），如含蛋白复合体、细胞外空间、谷氨酸能突触等，以及10个分子功能（MF），包括同种蛋白结合、蛋白酶结合、细胞因子活性等。KEGG富集分析共富集到99个条目，对排名前10的KEGG通路进行可视化分析。见图7、图8。

2.2.5 分子对接

选择了“巴戟天-柴胡”中的5个核心成分与核心靶点进行分子对接模拟并进行可视化对接，数值越小说明二者结合能越大，表示二者对接的效果越好，见表4、图9。豆甾醇-AKT1因晶体结构中AKT1活性口袋被共结晶大分子抑制剂占据，无法生成合适结合空腔，故数据缺失。

3 讨　论

本研究通过数据挖掘发现，张教授临床治疗中高频使用的柴胡、巴戟天、当归、麦冬、生地黄、白术等 17味药物。其中柴胡善条达肝气、解郁升阳；巴戟天温补肾阳、强筋起痿，二者配伍既契合“肝肾同源”的中医经典理论，又与现代医学“下丘脑-垂体-性腺轴-血管内皮”多维调控机制相呼应。现代药理证实，柴胡皂苷可通过抑制NF-κB和ROS改善微循环^［8-9］；巴戟天中的苯乙醇苷类促进睾酮合成，为“肝-肾-雄激素”轴的协同提供分子佐证^［3］。同时配伍当归、麦冬、生地黄、白术等药，以达养血柔肝、滋阴润燥、健脾燥湿之效，临床可适用于肝阴不足证、肝郁兼夹证、肝脾湿热证、阴虚湿热证等多种证型，亦体现了张师因地制宜、辨证处方的学术思想。基于临床实践，张教授提出“肝郁为标、肾虚为本、湿热为助、血瘀为变”的四联病机观，强调ED治疗当遵循“肝肾同治、标本兼顾”原则，临床随证化裁，或侧重疏肝，或注重滋阴，或主以清利，或施以活血^［10］。基于上述病机认识，张师在ED治疗中确立以“巴戟天-柴胡”为核心药对的配伍方案，并根据患者的具体证型，灵活调整用药，形成“方随法出，法随证变”的灵动范式^［5］。而从药性归经特征来看，其用药以温、平、寒性味为主，味多甘、苦、辛，归经则偏重脾、肾、肝三经，此药性归经特点与前述核心病机及治则高度契合，既兼顾湿热、血瘀兼夹之证的调治，更与“肝肾同治、标本兼顾”的治疗原则相呼应，是其辨证用药思路在药性归经层面的具体体现。

通过网络药理学初步筛选出“巴戟天-柴胡”药对共37个活性成分，其主要活性成分是槲皮素、山柰酚、豆甾醇、异鼠李素、β-谷甾醇。槲皮素作为黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎作用，可通过抑制活性氧（ROS）的产生，减少氧化应激损伤，保护血管内皮细胞的功能，从而改善勃起功能^［11］。山柰酚是改善糖尿病ED的核心活性成分之一，通过靶向AKT1、IL-1β等关键靶点，调控AGE-RAGE、TNF等信号通路，发挥抗炎、抗氧化作用，保护海绵体血管与神经功能^［12］。豆甾醇是一种植物甾醇，与胆固醇结构相似，能竞争性地与胆固醇结合位点结合，降低体内胆固醇的吸收和合成，调节血脂水平，改善血管内皮功能，促进一氧化氮（NO）的释放^［13］。异鼠李素通过减少炎症反应，减轻氧化应激和海绵体纤维化水平，改善内皮功能和抑制细胞凋亡，对糖尿病大鼠的勃起功能起到保护作用^［14］。β-谷甾醇能有效清除氧自由基，降低细胞内过氧化物酶水平，起到抗氧化作用^［15］。

PPI网络拓扑显示：TP53、IL-6、AKT1、EGFR和IL-1β是“巴戟天-柴胡”药对治疗ED的核心靶点。TP53通过抑制克鲁普样因子2（KLF2）导致内皮功能障碍，而内皮功能是ED发生的核心环节^［16］；IL-6作为经典促炎因子，通过抑制PI3K/AKT/eNOS信号通路损害海绵体血管舒张功能^［17］；AKT1作为PI3K/AKT信号通路的核心分子，通过调控eNOS活性促进NO生成，抑制细胞凋亡与组织纤维化，可通过激活AKT1信号通路改善勃起功能，逆转海绵体组织损伤^［18］；EGFR的过度激活则会加剧氧化应激与海绵体平滑肌纤维化，其抑制剂可通过调控EGFR/PI3K/AKT信号通路减轻高脂血症诱导的ED，且与西地那非具有协同治疗效应，中药活性成分也可通过靶向EGFR改善糖尿病ED的病理状态^［19］；IL-1β则主要通过激活炎症小体，诱导海绵体平滑肌细胞焦亡，在糖尿病、高血压及神经损伤相关ED中发挥关键作用^［20］。

“巴戟天-柴胡”药对在治疗ED过程涉及多个生物进程，包括调控凋亡过程的负向调节、miRNA转录的正向调控、细胞因子活性等。KEGG主要富集于 TNF、AGE-RAGE、脂质代谢等信号通路，提示药对通过“抗炎-抗氧化-调脂-保护血管内皮”多通路协同起效。且分子对接显示，山柰酚、β-谷甾醇等与AKT1、IL-1β结合能均≤-6.5 kcal/mol，结合构象稳定，氢键及疏水作用力明确，为“活性成分-靶点”高亲和力提供结构证据。“巴戟天-柴胡”药对通过多成分协同作用于上述通路，形成“抗炎-抗氧化-调脂-保护血管内皮”的多维调控网络，既覆盖了ED的血管性、炎症性、代谢性病因，又契合张敏建教授“标本兼顾、多维调治”的临床思路。

综上所述，本研究基于真实世界医案，结合数据挖掘、网络药理学与分子对接，系统阐释了张敏建教授辨治ED的用药规律及“巴戟天-柴胡”核心药对的多维机制，为临床精准用药提供了可复制的范式。然而，研究仍存局限：单中心回顾性设计、缺乏标准化量表评估、未记录基线混杂因素、分子对接未考虑体内代谢及多组分协同等。后续将采用前瞻性多中心队列、随机对照试验及动物-细胞-类器官多层次实验，进一步验证该药对的疗效与机制，为中医药现代化、国际化提供更高等级的循证证据。

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基金资助

全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函〔2022〕75号)

国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目中西医结合临床(zyyzdxk-2023104)

福建中医药大学校管课题临床专项项目(XB2024011)