柴苓汤加减联合右佐匹克隆片治疗肝郁脾虚型慢性失眠40例

摘要

目的 观察柴苓汤加减联合右佐匹克隆片治疗肝郁脾虚型慢性失眠（CID）的临床疗效。 方法 选取2024年4月—2025年1月于福建中医药大学附属人民医院神经内科就诊的肝郁脾虚型CID门诊及住院患者84例，按照随机数字表法分为对照组和试验组各42例。治疗期间对照组脱落2例，试验组脱落2例，最终2组各纳入40例完成研究。对照组予右佐匹克隆片3 mg，每晚睡前口服；试验组在对照组治疗基础上加用柴苓汤加减，每日1剂。2组疗程均为4周。比较2组治疗前后匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、疲劳严重指数量表（FSS）评分、中医证候积分及血清白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），比较2组疗效，并记录2组治疗过程中不良反应发生情况。 结果 与治疗前比较，治疗后2组PSQI评分、FSS评分、中医证候积分、IL-1β、TNF-α均降低（P＜0.05）；且试验组治疗后上述指标改善情况均优于对照组（P＜0.05）。试验组总有效率为92.50%，显著高于对照组的77.50%（P＜0.05）；且试验组整体疗效优于对照组（P＜0.05）。2组治疗过程中均未出现明显不良反应。 结论 柴苓汤加减联合右佐匹克隆片可改善肝郁脾虚型CID患者睡眠质量、日间疲劳及中医证候，降低血清炎症因子水平，值得临床推广应用。

关键词

慢性失眠 / 肝郁脾虚型 / 柴苓汤 / 炎症反应

慢性失眠（chronic insomnia disorder，CID）是指以入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少为主要表现，伴有日间功能障碍且病程持续≥3个月的临床综合征。长期失眠不仅严重降低患者生活质量，还会增加糖尿病、肥胖、高血压、认知功能障碍等相关合并症的罹患风险^［1-2］。目前，CID以镇静安眠类药物和认知行为疗法为主。然而，镇静安眠类药物虽起效快，但长期应用常伴随成瘾性、日间残留效应及戒断综合征等不良反应，导致患者接受度受限；而认知行为疗法则因治疗周期长、医疗成本高及对专业医师依赖度高等局限，导致患者整体依从性欠佳^［3-4］。中医药在改善睡眠障碍方面具备历史悠久、多靶点整体调节且安全性较高的优势。现代机制研究发现，CID与炎症反应密切相关，长期失眠会激活炎症细胞因子，导致免疫系统紊乱和机体防御力下降，而慢性炎症反应增加会进一步加重失眠，从而形成恶性循环^［5-6］。本课题组长期致力于CID的中医药防治研究，认为现代CID患者以虚实夹杂居多，其核心病机多属“肝郁脾虚”，而由此化生的“痰饮水湿”是CID患者经久不愈的重要因素，治宜“疏肝健脾，宁心安神”。柴苓汤是《伤寒论》小柴胡汤与五苓散合方，具有和解少阳、通阳利水之功，契合肝郁脾虚、水湿内停之病机。基于此，本课题组将标准化后的院内协定处方——柴苓汤加减应用于CID临床治疗，疗效确切，现报告如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

参照《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》^［1］中CID诊断标准制定。

1.2 中医辨证标准

参考《中医病证诊断疗效标准（ZY/T001.1-94）——不寐》《22个专业95个病种中医诊疗方案（合订本）》以及《中医诊断学》^［9］确定肝郁脾虚型CID诊断标准^［7-9］。① 主症：入睡难，睡中易醒，早醒，梦多，睡眠时间短；② 次症：情绪抑郁或急躁易怒，善太息，胃脘或胁肋胀痛，腹胀，食少纳呆，便溏不爽，肠鸣矢气，腹痛即泻，泻后痛减；③ 舌脉：舌苔白或腻，脉弦或细。满足主症3项，或主症2项以及次症具备2项，结合舌脉即可判断。

1.3 纳入标准

① 18～75岁；② 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）≥7分；③ 自愿参加本研究，同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 继发于躯体疾病、严重精神障碍或其他睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征等）导致的失眠患者；② 合并有心血管、脑、 肺、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病或恶性肿瘤者；③ 汉密尔顿焦虑量表评分≥14分或汉密尔顿抑郁量表评分≥20分的中、重度焦虑和抑郁患者；④ 近1个月内存在急性感染、严重创伤、患有自身免疫性疾病或全身使用过糖皮质激素、免疫抑制剂等可能干扰体内炎症指标者；⑤ 近2周内持续服用镇静催眠类药物、抗精神病药物且未经过常规洗脱期者；⑥ 妊娠期、哺乳期及近期有生育计划的女性；⑦ 正在参加或近1个月内参加过其他临床试验的受试者。

1.5 脱落及终止病例标准

① 受试者撤回知情同意或主动要求退出本研究；② 试验过程中失访，或临床资料严重不完整导致无法进行疗效与安全性评价；③ 患者依从性太差，或在试验期间严重违背方案，私自加用其他治疗失眠或影响精神情志的药物；④ 试验过程中出现严重不良事件或病情急剧恶化，研究者基于安全性考量认为必须终止试验者。

1.6 一般资料

选取2024年4月—2025年1月于福建中医药大学附属人民医院神经内科就诊的肝郁脾虚型CID门诊及住院患者84例。采用随机数字表法分为对照组和试验组各42例。研究过程中，对照组2名患者失访脱落，试验组2名患者入组后拒绝配合后续试验脱落。最终2组各纳入40例完成研究。2组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过福建中医药大学附属人民医院伦理委员会批准（审批号：2023-112-02）。

2 方　法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组

右佐匹克隆片（成都康弘药业集团股份有限公司，产品批号：20231110，规格：3 mg/片），3 mg/次，1次/每晚，睡前口服，疗程4周。

2.1.2 试验组

在对照组治疗基础上加用柴苓汤加减口服治疗，方药组成：柴胡12 g，黄芩6 g，法半夏12 g，党参15 g，炙甘草6 g，茯苓30 g，茯神30 g，白术15 g，猪苓15 g，泽泻20 g，桂枝12 g。上述中药饮片均由福建中医药大学附属人民医院中药房提供并采用规范化机器统一代煎。具体用法：每日1剂，水煎取汁至400 mL，分装为2袋，每袋200 mL，于午餐及晚餐后30 min温服，疗程4周。为规避方中大剂量利水渗湿药物（如泽泻、猪苓）引发夜尿增多从而反向干扰夜间睡眠连续性，明确要求受试者在晚餐后服药时适当控制额外液体摄入量。

2.2 观察指标

2.2.1 睡眠质量

2组分别于治疗前后采用PSQI^［10］进行评定。该量表涵盖睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍7个维度，共18个自评条目。每项按0～3分等级计分，各项目累积得分为PSQI评分，评分范围为0～21分。评分越高代表睡眠质量越差。

2.2.2 日间疲劳及功能障碍程度

2组分别于治疗前后采用疲劳严重指数量表（FSS）评分^［11］进行评定。该量表由9个自评条目组成，受试者需根据近1周内疲劳症状对自身日常生活功能的损害程度进行Likert量表式同质化打分。累计总分值越高，代表受试者日间疲劳及功能障碍程度越严重。

2.2.3 中医证候积分

参照《中医病证诊断疗效标准（ZY/T001.1-94）—不寐》^［7］和《22个专业95个病种中医诊疗方案》^［8］，结合CID核心病机^［12］自拟“肝郁脾虚”证候积分量表。本量表共包含16项评价条目，即9项主症条目与7项次症条目。其中，次症条目含有舌苔、脉象等客观体征信息。各条目依据症状出现的频率与严重程度实行4级计分制。“完全没有此条症状”计0分，“很少具有此条症状”计1分，“有时具有此条症状”计2分，“经常具有此条症状”计3分。总分计算时对主次症积分进行加权处理，主症与次症分值权重设定为9∶5，总分越高说明受试者肝郁脾虚型的症状程度越严重。

2.2.4 IL-1β和TNF-α水平

2组分别于治疗前后清晨空腹留取肘静脉血3～5 mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，所用试剂盒购自厦门泰京生物科技有限公司，具体为：白细胞介素-1β（IL-1β）ELISA试剂盒（货号：MM-0122H1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）ELISA试剂盒（货号：MM-0181H1），严格按照试剂盒说明书步骤操作，测定血清IL-1β和TNF-α水平。

2.2.5 疗效判定标准

参照2002版《中药新药临床研究指导原则（试行）》^［13］中治疗失眠的临床疗效判定标准，本研究主要以PSQI总分减分率作为客观分级依据，并综合参考临床症状的改善程度进行评定。① 痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间≥6 h，睡眠深沉，醒后精力充沛，75%＜减分率≤100%；② 显效：睡眠明显好转，睡眠时间延长≥3 h，睡眠深度增加，50%＜减分率≤75%；③ 有效：症状减轻，睡眠时间较前增加＜3 h，25%＜减分率≤50%；④ 无效：治疗后失眠无明显改善或反加重者，减分率≤25%。

减分率＝（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%

2.2.6 不良反应

记录2组治疗过程中所出现的不良反应，如恶心、呕吐、皮疹等症状，以及肝肾功能、心电图、血常规异常等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布以M（P₂₅，P₇₅）表示，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以（n，%）表示，采用χ²检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组治疗前后PSQI评分、FSS评分和中医证候积分比较

见表2。

3.2 2组治疗前后血清IL-1β和TNF-α水平比较

见表3。

3.3 2组疗效比较

试验组总有效率为92.50%，显著高于对照组的77.50%（P＜0.05）；且试验组整体疗效优于对照组（P＜0.05）。见表4。

3.4 不良反应

治疗期间2组中均未出现恶心、呕吐、皮疹等不良反应，肝肾功能、心电图、血常规检查亦未见异常。

4 讨　论

CID与中医“不寐”具有较高的临床相关性。随着现代社会节奏加快与心理应激增加，流行病学特征提示“肝郁脾虚”已演变为CID的核心证型之一^［14］。情志不遂易致肝气郁结，横逆犯脾，脾虚运化失职，水湿内停，酿生痰浊，痰湿上扰，阻碍心肾交通之路，最终阳不入阴而发为不寐，治疗当以疏肝健脾、宁心安神。本研究选用柴苓汤系和解少阳之小柴胡汤与通阳化气之五苓散的经典合方，本课题组结合CID病机特点对其进行优化。方中柴胡、黄芩为君，其意不在清热，而重在和解少阳、畅达枢机以通调三焦水道^［15］，使气机升降有序，以复水液代谢通路；法半夏交通阴阳，和胃降逆^［16］；党参、白术、茯苓、炙甘草益气健脾，以杜生痰之源；茯苓、茯神共用，健脾宁心之力尤彰^［17］；泽泻、猪苓淡渗利湿，导湿邪从小便而出；桂枝温通阳气，助气化以利水湿。全方共奏疏肝健脾、化痰利湿、宁心安神之功^［18］，符合肝郁脾虚型CID核心病机。本研究结果显示；试验组在PSQI评分、FSS评分及中医证候积分较治疗前降低，且均优于对照组，提示柴苓汤加减可改善患者睡眠质量、日间功能，且在改善肝郁脾虚型中医证候方面具有显著优势。

慢性微炎症反应与睡眠觉醒周期的紊乱存在紧密的双向交互机制。睡眠通过调节炎症介质，维持免疫稳态，而这些炎症介质同样调节正常睡眠-觉醒反应系统^［19-20］。临床研究表明，CID血清IL-1β和TNF-α水平与失眠严重程度呈正相关^［21］；动物实验亦证实，睡眠被剥夺的大鼠血清、肝、脾组织中IL-1β与TNF-α水平均呈显著上调^［22-23］。本研究结果表明：2组IL-1β和TNF-α水平均较治疗前下降，且试验组降幅显著大于对照组。这一结果提示，相较于单一依赖神经递质调节的常规治疗，柴苓汤加减可能弥补了免疫调节靶点上的空白。现代药理学研究亦显示，该方中富含的柴胡皂苷、黄芩苷、茯苓多糖、白术内酯等活性成分，已被证实具有抗炎和免疫调节作用^［24-27］。因此，本方的疗效机制不仅源于药理成分对神经炎症的多靶点直接抑制，亦得益于睡眠结构改善后机体免疫内环境的自主恢复，两者良性互动，最终打破“失眠-炎症”恶性循环。

综上所述，柴苓汤加减治疗肝郁脾虚型CID安全有效，能显著改善患者睡眠质量、日间疲劳及中医临床症状，其作用机制可能与调节机体炎症免疫状态，降低血清IL-1β和TNF-α水平有关。然而，本研究仍存在一定方法学局限性：一方面，受限于单中心设计与样本量规模，且未设置严格的安慰剂盲法对照，难以完全排除受试者心理预期偏倚；另一方面，疗效评价体系尚未纳入客观神经电生理监测指标。未来亟待开展多中心、大样本、随机双盲安慰剂对照试验，并结合客观睡眠监测及多组学技术，以期更全面、精准地阐释柴苓汤加减治疗CID的深层分子机制。

参考文献

[1] 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）［J］. 中华神经科杂志，2024，57（6）：560-584.

[2] ZHOU H R， WU J R， BEI L，et al. Hydroalcoholic extract from Abelmoschus manihot （Linn.） Medicus flower reverses sleep deprivation-evoked learning and memory deficit ［J］. Food Funct，2020，11（10）：8978-8986.

[3] 赵亚楠，李少源，李素霞，等. 经皮耳穴-迷走神经电刺激对原发性失眠患者夜间自主神经功能的影响［J］. 中国针灸，2022，42（6）：619-622.

[4] 郑欣怡，陈斌，林万庆. 浅针疗法治疗失眠的研究进展［J］. 按摩与康复医学，2022，13（2）：61-64.

[5] GENTRY N W， MCMAHON T， YAMAZAKI M，et al. Microglia are involved in the protection of memories formed during sleep deprivation ［J］. Neurobiol Sleep Circadian Rhythms，2021，12：100073.

[6] 黄楷棋，汤永红. 白细胞介素因子与慢性失眠的相互作用研究进展［J］. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2024，31（1）：57-61.

[7] 中医病证诊断疗效标准（ZY/T 001.1-94）——不寐［J］. 实用中医内科杂志，2022，36（9）：128.

[8] 国家中医药管理局医政司. 22个专业95个病种中医诊疗方案（合订本）［M］. 北京：中国中医药出版社，2012：59.

[9] 朱文锋. 中医诊断学［M］. 北京：中国中医药出版社，2017：208.

[10] 路桃影，李艳，夏萍，等. 匹兹堡睡眠质量指数的信度及效度分析［J］. 重庆医学，2014，43（3）：260-263.

[11] KRUPP L B. The fatigue severity scale：application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus ［J］. Arch Neurol，1989，46（10）：1121.

[12] 黄俊山，沈银河，张娅，等. 原发性失眠肝郁类证候分布及其诊断要素［J］. 中医杂志，2017，58（3）：237-241.

[13] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则（试行）［M］. 北京：中国医药科技出版社，2002：239.

[14] 陈奕群，张伟健，庄震坤，等. 不寐病证型-证素分布及用药规律的病例研究［J］. 广州中医药大学学报，2022，39（9）：1964-1970.

[15] 安莹杰，姚俊杰，张楠楠，等. 含柴胡-黄芩药对方剂用药规律的数据挖掘［J］. 广州中医药大学学报，2025，42（10）：2603-2611.

[16] 孙和昊，邹涛，常熠，等. 半夏秫米汤及类方治疗失眠的研究进展［J］. 陕西中医，2026，47（4）：554-557.

[17] 罗京，刘建忠. 刘建忠教授运用柴苓汤治疗失眠经验［J］. 福建中医药，2021，52（2）：49-50.

[18] 林欣满. 柴苓汤方证的研究［D］. 南京：南京中医药大学，2022：18.

[19] ZIELINSKI M R， GIBBONS A J. Neuroinflammation，sleep，and circadian rhythms ［J］. Front Cell Infect Microbiol，2022，12：853096.

[20] ATROOZ F， SALIM S. Sleep deprivation，oxidative stress and inflammation ［J］. Adv Protein Chem Struct Biol，2020，119：309-336.

[21] AGHELAN Z， KARIMA S， KHAZAIE H，et al. Interleukin-1α and tumor necrosis factor α as an inducer for reactive-oxygen-species-mediated NOD-like receptor protein 1/NOD-like receptor protein 3 inflammasome activation in mononuclear blood cells from individuals with chronic insomnia disorder ［J］. Eur J Neurol，2022，29（12）：3647-3657.

[22] 崔建梅，郭燕兰，李中华，等. 跑台运动对慢性睡眠剥夺大鼠行为学改变、海马炎症因子及海马齿状回BDNF/TrkB信号通路的影响［J］. 体育科学，2019，39（6）：62-72.

[23] YEHUDA S， SREDNI B， CARASSO R L，et al. REM sleep deprivation in rats results in inflammation and interleukin-17 elevation ［J］. J Interf Cytokine Res，2009，29（7）：393-398.

[24] 郭秀春，李芳芳，朱晓娣，等. 柴苓汤的药理作用及临床应用研究进展［J］. 中成药，2015，37（5）：1075-1079.

[25] 董施秋，闫晨苗，高潇，等. 白术化学成分及药理作用研究进展［J］. 哈尔滨医药，2024，44（1）：130-134.

[26] 冯雪，郭晓松，谢菲，等. 茯苓化学成分及药理作用的研究进展［J］. 中草药，2026，57（5）：1947-1957.

[27] 韩雨婷，曲萍，李科，等. 黄芩提取物及黄芩苷在药物领域的应用现状［J］. 中草药，2026，57（4）：1520-1527.

基金资助

福建中医药大学校管科研课题(XB2023009)