复方丹参滴丸联合替格瑞洛治疗气虚血瘀型心肌梗死43例

摘要

目的 探讨复方丹参滴丸联合替格瑞洛对气虚血瘀型心肌梗死（MI）患者血小板聚集率及心血管事件复发风险的影响。 方法 选取2022年1月—2023年12月郑州人民医院收治的96例MI住院患者，采用区组随机化方法分为对照组和观察组各48例，观察组在研究期间脱落5例，故实际完成研究的病例数为43例。对照组予以生活方式干预结合替格瑞洛抗血小板治疗，观察组在对照组基础上联合复方丹参滴丸口服。2组疗程均为12个月。比较2组治疗前后血小板聚集率、血小板活化标志物［血栓素B₂（TXB₂）和可溶性P-选择素（sP-selectin）］、血脂指标［低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）］和中医证候总积分，并记录心血管事件复发率及不良反应发生率。 结果 与治疗前比较，2组治疗后血小板聚集率、TXB₂、sP-selectin、LDL-C、TG、TC均降低（P＜0.05），HDL-C升高（P＜0.05），且观察组血小板聚集率、TXB₂、sP-selectin、LDL-C、TG、TC均低于对照组（P＜0.05），HDL-C则高于对照组（P＜0.05）；2组治疗后中医证候总积分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组中医证候总积分低于对照组（P＜0.05）；治疗期间观察组心血管事件复发率、不良反应发生率均低于对照组（P＜0.05）。 结论 复方丹参滴丸联合替格瑞洛可增强抗血小板活化及调脂效果，降低MI患者心血管事件复发风险，显示出良好的安全性。

关键词

心肌梗死 / 复方丹参滴丸 / 替格瑞洛 / 血小板聚集率 / 心血管事件复发

心肌梗死（myocardial infarction， MI）是冠状动脉粥样硬化斑块破裂后，继发血栓形成、冠脉急性闭塞所导致的心肌缺血性坏死，也是心血管疾病患者致死、致残的首要病因^［1-2］。流行病学数据显示，全球每年约有1 790万人死于心血管疾病，其中MI占比超过25%，我国MI发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄日趋年轻化，患者1年内心血管事件复发率高达15%～20%，严重威胁患者生命健康与生存质量^［3-4］。抗血小板治疗是降低MI患者血栓形成风险、预防心血管事件复发的关键策略。替格瑞洛作为新型P2Y₁₂受体拮抗剂，通过可逆性阻断血小板ADP受体，有效抑制血小板聚集，已广泛应用于临床^［5-6］。然而，受个体基因多态性、药物抵抗及基础疾病等因素影响，部分患者难以达到理想的抗栓效果，残余心血管事件风险仍处于较高水平；同时，长期用药导致出血风险增加，如何平衡抗栓疗效和出血安全性成为临床亟待解决的重要问题。

复方丹参滴丸作为经典活血化瘀类中成药，主要成分为丹参、三七及冰片。现代药理学研究表明，复方丹参滴丸通过改善微循环、抑制血小板活化、调节脂质代谢等多靶点机制，有效干预MI病理生理进程^［7-8］。基于此，本研究系统评估复方丹参滴丸联合替格瑞洛对MI患者血小板聚集率及心血管事件复发风险的影响，旨在为优化MI临床治疗策略提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 西医诊断标准

参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》^［9］标准进行诊断。① 缺血性症状：典型的胸痛（持续时间＞20 min，休息或硝酸酯类药物不能完全缓解），或等同症状（如上腹部不适、呼吸困难、乏力等）；② 心电图动态演变：至少2个相邻导联出现ST段抬高（肢体导联≥0.1 mV，胸导联≥0.2 mV）或新发左束支传导阻滞［适用于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）］，或ST段压低≥0.05 mV和/或T波倒置（适用于NSTEMI）；③ 心肌损伤标志物升高：心肌肌钙蛋白＞健康人群参考值第99百分位上限（99th URL），且伴有动态升高或下降趋势。根据心电图表现将患者进一步分为STEMI和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），符合上述标准2项及2项以上即可诊断。

1.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》辨证为气虚血瘀证^［10］。主症：① 心胸刺痛或绞痛，痛有定处；② 心胸闷痛；③ 心悸。次症：① 气短乏力；② 面色淡白或晦暗；③ 唇色紫暗；④ 自汗。舌象：舌质淡紫或紫暗，或有瘀点、瘀斑，舌下络脉青紫迂曲。脉象：脉沉、细、涩，或结代。诊断要求：具备主症至少2项（包含①或②至少1项），并符合次症至少2项，同时舌象、脉象符合上述特征，即可诊断为气虚血瘀证。所有入组患者需由2名中级及以上职称的中医师独立辨证，诊断一致方予纳入。

1.3 纳入标准

① 发病时间≤72 h；② 年龄18～75岁；③ 首次发生MI。

1.4 排除标准

① 严重肝、肾功能不全；② 出血性疾病或凝血功能障碍；③ 对研究药物过敏；④ 精神疾病或认知障碍患者；⑤ 妊娠或哺乳期女性；⑥ 近期使用其他影响血小板功能或凝血系统的药物；⑦ 存在活动性出血、出血性疾病史，或入组时出血风险高。

1.5 样本量计算

本研究主要结局指标为治疗12个月后的血小板聚集率。根据既往预试验及文献数据，预计替格瑞洛单药治疗可使血小板聚集率降至约30%。假设联合治疗可在此基础上进一步降低10个百分点，即观察组的血小板聚集率约为20%。设定α为0.05（双侧），检验效能（1-β）＝0.80，利用两独立样本均数比较的样本量计算公式进行估算。估算结果显示，每组至少需要41例患者。考虑到研究期间可能出现的约15%的脱落或失访率，最终计划纳入总样本量不少于96例。

1.6 一般资料

选取2022年1月—2023年12月郑州人民医院收治的96例MI住院患者，采用区组随机化方法分为对照组和观察组各48例。在研究期间，观察组中2例患者撤销知情同意书，2例患者失访，1例患者因个人原因自动退出研究，故观察组实际完成研究的病例数为43例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究已通过郑州人民医院医学伦理委员会审批（审批号：20211103）。

2 治疗方法

2.1 对照组

予以生活方式干预（包括戒烟、低盐低脂饮食、运动指导）的基础上，结合以替格瑞洛为核心的抗血小板治疗及全面的指南导向药物治疗。具体剂量如下：替格瑞洛（英国阿斯利康制药公司，规格：90 mg/片，货号：86979096002130）负荷剂量180 mg，随后90 mg/次，餐后30 min服用，2次/d。此外，为确保基础治疗的标准化与充分性，所有患者均予高强度他汀治疗（阿托伐他汀20 mg/次，1次/d），对于合并高血压、糖尿病或心功能不全的患者，若无禁忌证，则使用培哚普利治疗，以期将血压、血脂等危险因素控制在指南推荐目标范围内。该方案持续12个月，期间若发生严重出血则暂停抗血小板药物并进行评估，同时根据临床指南处理其他合并症。

2.2 观察组

在对照组基础上加服复方丹参滴丸（天士力医药集团股份有限公司，规格：27 mg/丸，货号：6920535499787）。替格瑞洛用法用量及疗程与对照组一致，复方丹参滴丸10丸/次、3次/d，餐后30 min与替格瑞洛间隔1 h服用，持续12个月，出现胃肠道不适可调整为餐后立即服用或减半剂量，症状持续则停药。

2.3 检测指标

2.3.1 血小板聚集率及活化标志物

清晨空腹采集肘静脉血置于枸橼酸钠抗凝管中，3 000 r/min离心10 min分离上层血浆，采用血小板聚集仪（北京世帝科学仪器公司，型号：SD-200型），取200 μL上层血浆加入比浊杯，加入10 μL ADP诱导剂，在37 ℃恒温条件下记录5 min内最大聚集率。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血小板活化标志物，包括血浆血栓素B₂（thromboxane B₂，TXB₂）和可溶性P-选择素（soluble P-selectin，sP-selectin）。具体操作如下：取抗凝血浆100 μL加入酶标板孔，依次加入生物素化抗体工作液、辣根过氧化物酶标记亲和素工作液，37 ℃孵育30 min，洗板5次后加入显色剂，避光反应15 min，于酶标仪（美国Bio-Tek公司，型号：ELx800型）中测定450nm波长吸光度，并根据标准曲线计算浓度。

2.3.2 血脂指标

清晨空腹采集肘静脉血置于干燥管中，3 000 r/min条件下离心15 min分离血清，利用全自动生化分析仪（日本日立公司，型号：7180型），采用直接法检测低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；甘油三酯（triglyceride，TG）采用甘油磷酸氧化酶法，通过甘油磷酸氧化酶催化甘油三酯水解生成甘油磷酸和过氧化氢，进而通过显色反应定量；总胆固醇（total cholesterol，TC）采用胆固醇氧化酶法，利用胆固醇氧化酶将胆固醇氧化为胆甾烯酮并产生过氧化氢，通过过氧化物酶催化显色反应测定总胆固醇。

2.4 观察指标

2.4.1 中医证候总积分

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》^［10］进行评分，主症包括心胸刺痛或闷痛、心悸，其严重程度分为4级，分别计0分（无）、2分（轻度）、4分（中度）、6分（重度）。次症包括气短乏力、面色淡白或晦暗、唇色紫暗，严重程度亦分为4级，分别计0分（无）、1分（轻度）、2分（中度）、3分（重度）。中医证候总积分为所有主症与次症积分之和，反映了患者中医证候的整体严重程度，分值越高，表明气虚血瘀证候越重。

2.4.2 心血管事件复发情况

记录治疗期间再发MI、不稳定型心绞痛、心力衰竭、心律失常等事件的发生例数，计算总复发率。

2.4.3 不良反应发生情况

观察并记录牙龈出血、鼻出血、呼吸困难、头痛头晕等药物相关不良反应，统计总发生率，评估治疗安全性。

2.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。所有计量资料首先进行Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布者以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料以（n，%）表示，采用\mathrm{\chi }²检验或Fisher确切概率法。主要结局指标（血小板聚集率、MACE发生率）同时计算95%置信区间。对缺失数据，若为随机缺失且缺失率＜5%，采用均值插补法处理；若缺失率≥5%，采用多重插补法并进行敏感性分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组治疗前后血小板聚集率和活化标志物比较

见表2。

3.2 2组治疗前后血脂指标比较

见表3。

3.3 2组治疗前后中医证候总积分比较

见表4。

3.4 2组心血管事件复发情况比较

治疗期间，2组均有心血管不良事件复发。观察组总复发率为9.30%，明显低于对照组的27.08%（P＜0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况比较

治疗期间，2组不良反应主要为牙龈出血、鼻出血、呼吸困难等，观察组总发生率为4.65%，低于对照组的18.75%（P＜0.05）。见表6。

4 讨　论

MI作为全球心血管疾病致死、致残的主要病因^［11-12］，其高复发率与血小板过度活化、脂质代谢紊乱密切相关^［13-14］。替格瑞洛通过抑制P2Y₁₂受体阻断ADP介导的血小板聚集，是目前MI二级预防的核心药物，但其单一应用存在个体反应差异及出血风险^［15-16］。复方丹参滴丸作为经典活血化瘀中药，其成分丹参酮ⅡA、三七皂苷R1等可通过抑制血栓素A₂（TXA₂）合成、调节血小板膜糖蛋白表达等多途径抗血小板，同时兼具调脂、抗炎及改善微循环作用^［17-18］。两者作用机制互补，理论上可增强抗栓疗效，降低残余风险，但其临床协同效应尚未充分验证。本研究旨在系统评估复方丹参滴丸联合替格瑞洛对MI患者血小板功能及心血管预后的影响。

本研究结果显示，复方丹参滴丸与替格瑞洛联合应用可增强抗血小板活化效果，具体表现为治疗后观察组血小板聚集率、TXB₂、sP-selectin水平降低。TXB₂、sP-selectin是血栓素A2的代谢物，其水平在血小板活化过程中持续升高，反映血小板活化状态，有研究发现在冠心病PCI术后，TXB₂水平显著降低，提示血小板活化状态改善^［19-20］。sP-selectin在血小板活化早期迅速表达于细胞表面，通过结合P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）触发血小板-白细胞-内皮细胞相互作用，促进炎症反应和血栓形成，在心肌梗死患者中，sP-selectin水平升高与心肌损伤标志物呈正相关，提示其与心肌缺血相关^［21］。从中医理论分析，血小板活化亢进、血栓前状态归属于“血瘀证”的核心微观表现。复方丹参滴丸以“活血化瘀”为根本治则，其联合替格瑞洛所实现的增效作用，正是“以方治证”的体现，即通过化解心脉中的“瘀血”，改善了血液的“浓、黏、凝、聚”状态。替格瑞洛作为P2Y₁₂受体拮抗剂，通过阻断二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集途径发挥作用，而复方丹参滴丸的主要成分抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体表达，两者通过不同靶点协同抑制血小板黏附、聚集和释放反应^［22］。中医认为“气为血之帅”，心气推动无力可致血行迟滞成瘀，故气虚血瘀是该疾病发生与发展的核心病机。本方中丹参味苦性微寒，可入心、心包经，具有活血祛瘀、凉血通脉、清心安神等作用，可化解心脉凝瘀，使血活而瘀去、脉通痛止，可有效改善瘀血阻络^［23-24］。三七味甘微苦，性温，可化瘀止血、活血定痛、益气通脉，能辅助丹参增强活血化瘀，又能补益心气、推动血行，实现活血益气的效果。冰片味辛、苦、性微寒，可引药入心、通脉止痛，快速引导其他药直达病所，增强活血通络的功效，快速缓解心痛、胸闷等急症。以上3种药物合用，可以起到益气活血、化瘀通络、通脉止痛的综合疗效。

除此之外，本研究结果证实了复方丹参滴丸与替格瑞洛联合应用可降低LDL-C、TG、TC水平，提高HDL-C水平。在中医理论中，血脂异常常责之于“痰浊”内生。本方在“活血化瘀”的同时，亦显现“化痰祛浊”之功。痰瘀互结是冠心病进展的关键病机，复方丹参滴丸通过调节脂质代谢，体现了“痰瘀同治”的中医治疗思想。现代药理学研究表明，丹参中的丹酚酸B可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，促进脂肪细胞分化及脂肪酸氧化，从而降低TG和TC；丹参还可以通过扩张冠状动脉、增加心肌血流量，减轻缺血再灌注损伤，抑制炎症反应，降低内皮损伤，从而达到保护血管内皮、改善微循环的作用，而替格瑞洛通过抑制血小板聚集改善微循环灌注，两者联合对心肌缺血的修复具有协同作用^［25-26］。三七皂苷R1抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，减少胆固醇合成，进而降低LDL-C和TC^［27］。HDL-C水平升高则可能与复方丹参滴丸促进胆固醇逆向转运、抑制HDL降解相关。通过改善血脂指标水平，减轻血管壁脂质沉积和炎症反应，延缓斑块破裂，达到抗动脉粥样硬化、调节脂质代谢的作用。此外，复方丹参滴丸的抗氧化和抗炎作用减轻血管内皮损伤，延缓动脉粥样硬化斑块进展，与其降低sP-selectin、TXB₂水平具有协同效应。

此外，本研究结果还发现联合治疗有效降低MI患者不良事件风险。这从临床终点层面印证了“益气活血、化瘀通络”治则在预防胸痹心痛复发中的整体有效性。替格瑞洛抑制ADP通路，复方丹参滴丸抑制凝血酶、5-羟色胺等多途径激活的血小板，两者联合覆盖更广泛的血小板活化机制，从而降低药物抵抗发生率^［28］；在安全性方面，对照组出现4例牙龈出血、2例鼻出血，考虑与替格瑞洛单一用药剂量较大相关，观察组加入复方丹参滴丸的不良反应主要表现为轻度牙龈出血和头痛头晕，未发生严重出血事件，其机制除可能与增强血管内皮细胞屏障功能有关外，从中医理论看，本方“活血而不破血，化瘀而不伤正”的配伍特点，也是其显示良好的安全性趋势的重要原因。复方丹参滴丸采用口服给药方式，与替格瑞洛间隔1 h服用，避免了药物代谢动力学相互作用，确保了安全性。此外，观察组胃肠道不适发生率较低，提示通过餐后服药或剂量调整可有效控制中药常见不良反应，提高患者依从性。

综上所述，复方丹参滴丸联合替格瑞洛可通过多机制协同增强抗血小板与调脂效果，降低MI患者心血管事件复发风险，显示良好的安全性。该方案为临床优化抗栓治疗提供了新选择，适用于合并血脂异常或存在替格瑞洛低反应性的患者。但本研究也存在一定局限性，例如样本量相对较小、为单中心设计、观察周期较短，且未采用盲法，可能对结果的普遍性和客观性产生影响。未来需进一步开展多中心、大样本、双盲设计的随机对照试验，并延长随访时间，同时深入探索其分子生物学机制，以推动中西医结合治疗在MI二级预防中的规范化应用。

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