知柏地黄丸治疗阴虚火旺型特发性性早熟患儿疗效观察及对血浆kisspeptin水平的影响

Efficacy Observation of Zhibai Dihuang Pills in the Treatment of Children with Idiopathic Central Precocious Puberty of Yin-Deficiency and Fire-Exuberance Type and Its Influence on Plasma Kisspeptin Level

摘要

目的 观察知柏地黄丸治疗阴虚火旺型特发性性早熟（ICPP）患儿疗效，以及对血浆kisspeptin水平的影响。 方法 选取2023年10月—2025年3月于福建中医药大学附属人民医院儿科住院和门诊就诊的阴虚火旺型ICPP女童60例，采用随机数字表法分为中药组和西药组各30例；同时选取与ICPP患儿生活环境相似的同龄健康女童20例作为健康对照组。健康对照组不予中西药治疗，西药组皮下注射醋酸亮丙瑞林微球进行干预；中药组给予知柏地黄丸口服治疗，2组疗程均为6个月。检测中药组、西药组治疗前后以及健康对照组入组时血浆kisspeptin水平；比较中药组和西药组治疗前后性激素水平［促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E₂）］、性发育情况（乳核直径、子宫容积和卵巢容积）和骨龄进展差值，并进行治疗前后kisspeptin与性激素水平、性发育情况和骨龄进展差值相关性分析；比较中药组、西药组疗效，并进行安全性评价。 结果 与健康对照组比较，西药组和中药组治疗前血浆kisspeptin水平均明显升高（P＜0.05）。与治疗前比较，西药组和中药组治疗后血浆kisspeptin水平均明显降低（P＜0.05），FSH、LH、E₂均明显降低（P＜0.05），乳核直径、子宫容积、卵巢容积和骨龄进展差值均明显降低（P＜0.05）；与西药组比较，中药组治疗后子宫容积、卵巢容积和骨龄进展差值均明显升高（P＜0.05）。控制年龄后，治疗前kisspeptin与乳核直径、卵巢容积、LH、E₂和骨龄进展差值呈正相关（P＜0.05），与子宫容积、FSH均无明显相关性（P＞0.05）；治疗后，kisspeptin与性激素水平（FSH、LH、E₂）、性发育情况（乳核直径、子宫容积、卵巢容积）和骨龄进展差值均无明显相关性（P＞0.05）。中药组有效率为83.33%（25/30），与西药组的93.33%（28/30）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 知柏地黄丸可有效降低ICPP患儿kisspeptin和性激素水平，缩小乳核、子宫容积和卵巢容积，延缓骨龄进展；血浆kisspeptin与ICPP的发生相关，可用于辅助评估ICPP患儿性发育程度。

Abstract

Objective To observe the efficacy of Zhibai Dihuang Pills in the treatment of children with idiopathic central precocious puberty (ICPP) of yin-deficiency and fire-exuberance type, and its influence on plasma kisspeptin level. Methods A total of sixty female patients with ICPP of Yin-deficiency and fire-exuberance type were recruited from October 2023 to March 2025 during their inpatient and outpatient treatment at the pediatrics department of the Affiliated People's Hospital of Fujian University of Chinese Medicine. These patients were randomly divided into the traditional Chinese medicine group and the western medicine group, with 30 cases in each group, using a random number table method. Meanwhile, 20 healthy girls of the same age with living environments similar to the ICPP children were selected as the healthy control group. The healthy control group did not undergo any treatment measures. The western medicine group was administered subcutaneous injection of leuprorelin acetate microspheres for intervention, whereas the traditional Chinese medicine group was administered oral treatment with Zhibai Dihuang Pills. Both groups underwent a treatment course lasting 6 months. The plasma level of kispeptin were detected before and after treatment in the traditional Chinese medicine and western medicine groups, as well as before enrollment in the healthy control group. The levels of sex hormone [follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), estradiol (E₂)], sexual development status (mammary nucleus diameter, uterine volume, and ovarian volume), and the difference in bone age progression were compared between the traditional Chinese medicine group and the western medicine group before and after treatment. The correlation between kispeptin and sex hormone levels, sexual development status, and the difference in bone age progression before and after treatment was analyzed. The efficacy of the traditional Chinese medicine group and the western medicine group was compared, and a safety evaluation was conducted. Results Compared with the healthy control group, the plasma kisspeptin level in the western medicine group and the traditional Chinese medicine group before treatment significantly increased (P0.05). Compared with those before treatment, the plasma kisspeptin level in the western medicine group and the traditional Chinese medicine group decreased significantly after treatment (P0.05). Additionally, the levels of FSH, LH, and E₂ decreased significantly (P0.05), and mammary nucleus diameter, uterine volume, ovarian volume, and the difference in bone age progression also decreased significantly (P0.05). Compared with the western medicine group, the uterine volume, ovarian volume, and the difference in bone age progression in the traditional Chinese medicine group increased significantly (P0.05). After controlling for age, kisspeptin was positively correlated with the mammary nucleus diameter, ovarian volume, the levels of LH and E₂, and the difference in bone age progression before treatment (P0.05), while there was no significant correlation with uterine volume and FSH level (P0.05). After treatment, kisspeptin had no significant correlation with sex hormone levels (FSH, LH, E₂), sexual development status (mammary nucleus diameter, uterine volume, ovarian volume), and the difference in bone age progression (P0.05). The effective rate of the traditional Chinese medicine group was 83.33% (25/30), and there was no significant difference compared with 93.33% (28/30) in the western medicine group (P0.05). Conclusion Zhibai Dihuang Pills can effectively decrease the levels of kisspeptin and sex hormone in children with ICPP, reduce the volume of the mammary nucleus, uterus and ovaries, and retard the progression of bone age. Plasma kisspeptin is correlated with the occurrence of ICPP and can be utilized to assist in assessing the degree of sexual development in children with ICPP.

关键词

特发性性早熟 / 阴虚火旺证 / 知柏地黄丸 / kisspeptin / 儿童

Key words

idiopathic central precocious puberty / yin-deficiency and fire-exuberance syndrome / Zhibai Dihuang Pills / kisspeptin / children

特发性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是儿科内分泌系统最常见的发育异常性疾病之一，指女童在7.5岁前出现第二性征发育^［1］，通常以乳房发育为女孩青春期启动的标志，且排除器质性病变引起的性早熟，其发生本质为下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）的提前启动引起性发育提前。近年来，全球儿童青春期启动年龄呈现不断提前的趋势，而女童中的发病率显著高于男童，提早启动的青春期会导致患儿骨骺过早闭合、成年身高受损，还可能因性激素过早暴露对患儿的心理行为发育及远期代谢健康产生不利影响^［2］。kisspeptin是由下丘脑通过一个复杂神经元网络分泌的一种强大促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）促分泌剂^［3-4］，而GnRH可通过激活HPGA决定青春期的起始年龄，因此kisspeptin被认为是一种新的青春期激活生化标志物，在性早熟启动上起着重要作用，可能有助于诊断或管理儿童的青春期疾病^［5-7］。目前，促性激素释放激素类似物（GnRHa）是西医治疗ICPP的一线药物^［1］，然而，该治疗方案存在长期不良反应证据不足，以及治疗成本高昂、经济压力大等问题，影响其应用的持续性。

中医学认为ICPP的核心病机多责之于“阴虚火旺”，故滋阴降火为其根本治法，而知柏地黄丸是临床上治疗阴虚火旺型性早熟的主方，临床广泛用于治疗阴虚火旺型ICPP^［8］。然而，目前关于知柏地黄丸治疗ICPP的研究多集中于临床疗效观察和性激素水平的检测^［9-11］。本研究通过观察知柏地黄丸治疗阴虚火旺型ICPP女童前后血浆kisspeptin、性发育情况、性激素、骨龄等指标，旨在为滋阴降火法治疗ICPP的机制研究提供新的思路和部分证据，现报告如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

参考《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》^［1］中ICPP的诊断标准。

1.2 中医辨证标准

参照《儿童性早熟中西医结合诊疗指南（2023版）》^［8］中阴虚火旺证的辨证标准。女童出现第二性征的提早发育，伴盗汗、怕热，五心烦热或手足心热，大便干结，易怒，咽干口燥，寐少或喜荤少素，舌红或舌尖红、苔薄黄或少苔或花剥苔，脉细数。

1.3 纳入标准

① 4～14岁女孩；② 患儿年龄＜10岁者，由法定监护人知情同意并签署知情同意书；年龄≥10岁者，由患儿及法定监护人知情并共同签订知情同意书。

1.4 排除标准

① 已予以GnRHa或其他性激素类药物治疗者；② 中枢神经系统器质性疾病、甲状腺功能异常、肾上腺疾病等引起的继发性性早熟；③ 对知柏地黄丸的组成药物过敏者；④ 合并有心、肝、肾和造血系统等其他系统严重并发症者；⑤ 外源性性早熟；⑥ 未按时服药及复查随访的患儿。

1.5 一般资料

选取2023年10月—2025年3月于福建中医药大学附属人民医院儿科住院和门诊就诊的阴虚火旺型ICPP女性患儿60例，采用随机数字表法分为中药组和西药组各30例。同时选取与ICPP患儿生活环境相似的同龄健康女童20例作为健康对照组。3组初诊年龄和病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经福建中医药大学附属人民医院医学伦理委员会审批通过（审批号：2023-095-02）。

2 方　法

2.1 治疗方法

2.1.1 健康对照组

鼓励其保持营养均衡、睡眠充足以及与年龄适配的运动量。

2.1.2 西药组

给予醋酸亮丙瑞林缓释微球（日本Takeda公司，批号：12778613）皮下注射，首针剂量为3.75 mg，第2针开始根据患儿体质量按30～180 μg/kg皮下注射，一般最大不超过3.75 mg，可根据性腺轴抑制情况进行剂量调整，给药间隔固定为4周，连续治疗6个月。

2.1.3 中药组

给予知柏地黄丸（上海华源制药安徽广生药业有限公司，批号：230903、240502）口服治疗。3～6岁者，每次1.5 g，每日3次；＞6岁者，每次3 g，每日2次，早晚口服，连续治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 血浆 kisspeptin水平检测

采集中药组和西药组治疗前后以及健康对照组入组时的空腹静脉血1 mL，置于含有2 μg抑肽酶（上海源叶生物科技有限公司，批号：KR31402A）的EDTA抗凝管内，轻柔混匀，使抑肽酶与血液充分接触以降低血液内蛋白酶对 kisspeptin的降解，4 ℃下3 000 r/min离心15 min，吸取上层血浆，分装于Eppendorf管中，置于-80 ℃冰箱保存。应用kisspeptin ELISA试剂盒［科鹿（武汉）生物科技有限责任公司，批号：56410412］检测血浆kisspeptin水平。

2.2.2 性激素水平检测

抽取中药组、西药组治疗前后空腹静脉血3 mL，置于全自动免疫分析仪（美国Abbott公司，型号：I2000），采用免疫化学发光法检测外周血促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（1uteinising hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E₂）含量，由福建中医药大学附属人民医院检验科协助检测。

2.2.3 性发育情况检测

采用超声诊断仪（通用电气医疗系统中国有限公司，型号：GE Voluson E10）检测中药组、西药组治疗前后乳核直径、子宫容积和卵巢容积，当子宫、卵巢双侧容积不一致时，取两侧容积的平均值，由福建中医药大学附属人民医院彩超室专人完成。

2.2.4 骨龄测定

采用西门子X射线限束器（西门子医疗系统有限公司，型号：Multix Impact C）对中药组和西药组于治疗前后进行骨龄测定，由具有骨龄评估资格证的儿科医师进行评估，采用《中国人手腕部骨龄标准：中华05及其应用》^［12］判读骨龄，并计算骨龄进展差值。

骨龄进展差值＝骨龄－生活年龄

2.2.5 疗效判定标准

参照《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》^［1］拟定。① 控制：女童乳核消失，生长速率正常，骨龄进展低于年龄增长，血清激素水平明显降低；② 改善：女童乳核有所缩小，生长速率下降，骨龄进展与年龄持平，血清激素水平有所降低；③ 无效：未达上述标准，病情持续进展者。

总有效率=（控制例数＋改善例数）/总例数×100%

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，2组间比较采用两独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，若方差齐两两比较采用LSD-t检验，若方差不齐则采用Tamhane's T2检验。相关性分析符合正态分布者，在控制年龄后采用直线相关中偏相关分析。计数资料比较采用χ²检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 3组血浆kisspeptin水平比较

与健康对照组比较，西药组和中药组治疗前血浆kisspeptin水平均明显升高（P＜0.05）；与治疗前比较，西药组和中药组治疗后血浆kisspeptin水平均明显降低（P＜0.05）。见表2。

3.2 西药组和中药组治疗前后FSH、LH和E₂水平比较

与治疗前比较，西药组和中药组治疗后FSH、LH和E₂均明显降低（P＜0.05）。见表3。

3.3 西药组和中药组治疗前后性发育情况和骨龄进展差值比较

与治疗前比较，西药组和中药组治疗后乳核直径、子宫容积、卵巢容积和骨龄进展差值均明显降低（P＜0.05）；与西药组比较，中药组治疗后子宫容积、卵巢容积和骨龄进展差值均明显升高（P＜0.05）。见表4。

3.4 kisspeptin与性发育情况、性激素水平和骨龄进展差值相关性分析

控制年龄后，治疗前kisspeptin与乳核直径、卵巢容积、LH、E₂和骨龄进展差值呈正相关（P＜0.05），与子宫容积、FSH均无明显相关性（P＞0.05）；治疗后，kisspeptin与性激素水平（FSH、LH、E₂）、性发育情况（乳核直径、子宫容积、卵巢容积）和骨龄进展差值均无明显相关性（P＞0.05）。见表5。

3.5 西药组和中药组疗效比较

中药组和西药组总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

3.6 安全性评价

中药组出现恶心、呕吐1例，给予奥美拉唑抑酸保胃、谷氨酰胺薁磺酸钠颗粒保护胃黏膜后好转；西药组出现注射部位疼痛肿胀2例，给予注射部位皮肤局部冷敷后缓解，并避免揉搓。中药组和西药组药物不良反应发生率分别为3.33%（1/30）、6.67%（2/30），差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨　论

青春期是从儿童期到成年期的一个非常重要的发育过渡时期，女童性早熟的发生是由于下丘脑提早脉冲式分泌GnRH，刺激垂体分泌促性腺激素LH、FSH，其作用于女童的性腺组织子宫和卵巢，启动黄体形成、卵泡生长，促进子宫、卵巢的增大，并分泌性类固醇激素雌激素和孕酮，即青春期启动的关键源于HPGA的激活，而HPGA的激活受GnRH神经元上游的多种神经内分泌因子的调节，如kisspeptin、神经激肽B和瘦素等，形成了一个复杂而精密的神经-内分泌-激素网络系统^［13-15］。kisspeptin作为GnRH神经元最上游的重要神经内分泌因子，能整合中枢及外周的信号，通过与其受体KISS1R（又称G蛋白偶联受体54，GPR54）结合，组成了kisspeptin/GPR54系统而发挥作用。因此，kisspeptin是调节GnRH分泌的关键角色。

性早熟的基本病机是肾阴亏虚、相火偏旺^［8］，知柏地黄丸由六味地黄丸加知母、黄柏而成，是滋阴降火的代表方剂。近年来临床研究表明，知柏地黄丸联合GnRHa治疗ICPP，在提高临床总有效率、改善子宫和卵巢容积、降低性激素水平及延缓骨龄进展方面优于单用GnRHa，且安全性良好^［16］，但其确切的作用机制目前尚不明确^［17-18］。

本研究结果显示，西药组和中药组血浆kisspeptin水平均高于健康对照组，而kisspeptin作为性早熟发生启动因子，证实了血浆kisspeptin与ICPP的发生相关。经过6个月治疗，中药组与西药组血浆kisspeptin水平和LH、FSH、E₂性激素水平均较治疗前明显降低，表明知柏地黄丸能够有效下调ICPP患儿的kisspeptin水平，抑制HPGA的过早激活，降低性激素水平，从而起到延缓骨龄进展的作用，其效果与GnRHa疗效相当。分析其可能的作用机理，网络药理学结果提示知柏地黄丸通过多成分（如山柰酚、槲皮素、β-谷甾醇等）调控雌激素受体1（ESR1）、表皮生长因子受体（EGFR）等，并富集到内分泌抵抗、雌激素信号通路、细胞衰老等6条KEGG通路，实现抑制HPGA的过早激活，延缓第二性征的发育和骨龄的进展^［19］。动物实验发现，知柏地黄丸可能通过抑制下丘脑细胞中亲吻素-1（Kiss-1）和GPR54 mRNA表达水平，下调Kiss-1/GPR54/GnRH信号轴的表达，使GnRH mRNA和蛋白表达下降，血浆kisspeptin、GnRH、LH、E₂水平下调，从而起着抑制性发育的作用^［20-21］；另有研究发现，知柏地黄丸还可能通过调控PI3K/Akt/mTOR通路以及上调抑制性因子MKRN3的表达来协同增强对HPGA的抑制作用^［21-22］。

骨龄进展是评估ICPP患儿疗效的重要指标^［23］。2组ICPP患儿治疗后乳核直径、子宫容积、卵巢容积以及骨龄进展差值均明显降低，提示知柏地黄丸和GnRHa均能够有效改善ICPP患儿的第二性征发育，但西药组对卵巢容积、子宫容积、骨龄的抑制作用更强，表明GnRHa在抑制生殖器官发育、骨骺成熟方面可能具有更强的效应。

相关性分析结果显示，在控制年龄后，治疗前kisspeptin水平与LH、E₂、乳核直径、卵巢容积、骨龄进展差值呈正相关，kisspeptin作为HPGA上游激活因子，其表达水平与性激素分泌、性发育情况及骨成熟程度密切相关，故可用于辅助评估ICPP患儿性发育程度。这一发现与kisspeptin的生理功能相吻合，即kisspeptin通过作用于GnRH神经元上的GPR54受体，强效刺激GnRH释放，进而驱动LH、FSH和E₂的分泌。然而，治疗后kisspeptin与性激素水平、性发育情况及骨龄进展差值均无明显相关性，提示经过药物干预后，kisspeptin与其他指标之间的调控关系发生了改变，或者治疗后kisspeptin降低是药物直接作用的结果，而性激素、性征发育和骨龄可能并非仅依赖于kisspeptin引起的神经-内分泌-激素网络系统的调控。

综上所述，知柏地黄丸能够有效降低kisspeptin水平，下调性激素水平，改善性征发育和骨龄进展，其疗效与GnRHa相当，值得临床推广应用，为中医药治疗ICPP提供了新的依据；同时，kisspeptin与ICPP的发生相关，可作为辅助评估ICPP患儿诊断和疗效的潜在生物标志物。然而知柏地黄丸下调ICPP患儿kisspeptin的具体分子机制尚需通过基础研究加以阐明，未来可进一步开展多中心、大样本、长周期的临床研究，并结合网络药理学和分子生物学技术，从神经-内分泌分子水平揭示该经典方剂知柏地黄丸干预ICPP的作用机制，为其临床应用提供更为坚实的科学依据。

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基金资助

福建省中青年教师教育科研项目（科技类）(JAT220143)

福建中医药大学校管课题优势学科专项（X2022022-专项）