慢性萎缩性胃炎阳虚证证素特点及肠道菌群差异性研究

摘要

目的 探讨慢性萎缩性胃炎（CAG）阳虚证患者的证素特点、肠道菌群结构及功能特征，分析证素、肠道菌群与阳虚证的相关性。 方法 收集2023年1月—2024年12月就诊于福建中医药大学附属第三人民医院脾胃科门诊、住院部及体检中心的CAG患者与健康者共200例。所有受试者均经规范的四诊信息采集，并依托“中医健康状态辨识系统”进行客观化证素辨识，最终纳入CAG阳虚组70例、CAG非阳虚组80例和健康组50例。运用证素辨证法分析3组患者证素特征；采集受试者粪便样本，通过16S rRNA高通量测序技术对3组肠道菌群进行测序与生物信息学分析：采用主坐标分析（PCoA）与非度量多维尺度分析（NMDS）进行Beta多样性分析，以评估组间群落结构整体差异；统计属水平丰度差异，选择相对丰度排名前10的肠道菌属进行展示，其余菌属纳入其他菌属；采用线性判别分析效应量（LEfSe）分析，在线性判别分析（LDA）阈值＞2条件下筛选差异特征物种；运用PICRUSt2软件进行KEGG功能预测，比较代谢通路差异；采用Spearman秩相关进行阳虚证素与其他证素及属水平菌群的相关性分析。 结果 ① CAG阳虚组证素特征分布：CAG阳虚组主要病位证素脾、肾出现频率，肝、脾证素积分均高于CAG非阳虚组（P＜0.05）。主要病性证素气滞、气虚出现频率和证素积分，湿、痰、血虚、血瘀出现频率均高于非阳虚组（P＜0.05）。② CAG阳虚组肠道菌群特征：Venn图显示，3组间大部分肠道微生物群落重合，并表现出一定的群落特异性，共有4 493个OTUs，CAG阳虚组、CAG非阳虚组及健康组分别有313、563、342个特有OTUs；Beta多样性分析中，PCoA分析结果显示，3组肠道菌群的整体结构差异具有统计学意义（R²＝0.013 9，P＜0.05），NMDS分析Stress＜0.2；肠道菌群属水平物种组成与丰度分析显示，3组优势菌属构成特征基本一致；进一步组间差异分析显示，与健康组比较，CAG阳虚组和CAG非阳虚组在毛螺菌科UCG-010属上相对丰度均降低（P＜0.05），在放线菌属上相对丰度均升高（P＜0.05），CAG阳虚组在毛螺菌属和韦荣氏球菌属上相对丰度升高（P＜0.05），在毛螺菌科CAG-56属和梭菌纲UCG-014属上相对丰度降低（P＜0.05）。与CAG非阳虚组比较，CAG阳虚组在毛螺菌属上丰度升高（P＜0.05），在产粪甾醇真杆菌属、阿加索杆菌属、梭菌纲UCG-014属和毛螺菌科CAG-56属上丰度降低（P＜0.05）；肠道菌群LEfSe分析显示，CAG阳虚组、CAG非阳虚组及健康组分别特异性富集了7、8、6个特有的重要微生物类群。③ CAG阳虚组菌群功能注释分析：CAG阳虚组存在8条有差异的功能途径，与健康组比较，CAG阳虚组在安莎霉素的生物合成、ABC转运蛋白、牛磺酸和次牛磺酸代谢、酮体的合成与降解、苯甲酸盐降解、赖氨酸降解、氨基苯甲酸盐降解上丰度值较高（P＜0.05）；与CAG非阳虚组比较，CAG阳虚组D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢上丰度值较高（P＜0.05）。④ CAG阳虚证素与其他证素及属水平菌群的相关性：CAG阳虚与气虚（P＜0.01，r＝0.35）和丹毒丝菌科UCG-003属（P＜0.05，r＝0.24）呈正相关。 结论 CAG阳虚证的特征性病位证素以脾、肝、肾为主，特征性病性证素以气滞、气虚、痰、湿、血瘀、血虚为主，其微观特征表现为肠道菌群有益菌减少与致病菌增多，以及以氨基酸代谢异常为核心的代谢功能紊乱。

Graphical abstract

关键词

慢性萎缩性胃炎 / 证素 / 阳虚证 / 肠道菌群 / 16S rRNA / 氨基酸代谢

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）作为常见的胃癌前病变，其主要病理特征为胃黏膜固有腺体萎缩、减少，常伴发肠上皮化生及异型增生^［1］。《慢性胃炎中医诊疗专家共识（2023）》指出，在CAG的5个核心证型中，脾胃阳虚证占据重要地位^［2］。值得注意的是，在我国东南沿海地区，受湿热气候及居民嗜食生冷肥甘等饮食习惯影响，脾胃易受损伤，导致该地区CAG脾胃阳虚证的患病率整体偏高，且在CAG伴随上皮内瘤变阶段的患者中尤为集中^［3-4］。由此可见，“阳虚”不仅是CAG常见病理状态，更可能是驱动其“炎癌转化”进程的关键病性证素。既往研究表明，肠道菌群在宿主能量代谢、营养吸收、维护胃肠道黏膜屏障完整及免疫监视等方面发挥重要作用^［5］。这与中医“脾胃”的生理功能高度契合，提示肠道微生态失衡可能是脾胃阳虚证的微观生物学基础。然而，CAG阳虚证的证素特征尚不明确，且肠道菌群失衡与阳虚证的作用机制仍亟待阐明。因此，本文旨在研究CAG阳虚证证素特征和“肠道菌群-代谢通路”特征，探讨证素、菌群与阳虚证的内在关联，以期丰富CAG阳虚证的生物学基础，为临床无创化诊疗提供新思路。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

CAG诊断标准参照《慢性胃炎中医诊疗专家共识（2023）》^［2］制定。

1.2 证素辨证标准

证素辨证标准参照《证素辨证学》^［6］，基于四诊信息在诊断上的重要性，应用加权阈值法诊断相关证素。为保障诊断准确性和通用性，将70分设定为单一证素诊断的统一阈值。

1.3 纳入标准

① 18～70岁；② CAG阳虚组要求阳虚证素积分≥70分，CAG非阳虚组要求阳虚证素积分＜70分；③ 健康组无任何不适症状，常规理化检查指标未见异常，且中医各证素积分均＜70分；④ 近1个月内未服用抗生素、益生菌、益生元制剂或胃酸抑制药物等；⑤ 所有受试者均自愿参与本研究并签署书面知情同意书。

1.4 排除标准

① 合并心、肝、肾等系统的重度功能障碍和危及生命的重疾；② 既往有消化道手术史，或合并消化道恶性肿瘤及其他系统恶性肿瘤者；③ 处于妊娠期或哺乳期的妇女；④ 合并严重精神障碍、认知功能缺陷或因其他原因无法准确进行临床症状表述者；⑤ 依从性极差，或经研究者综合评估认为存在极高脱落与失访风险等不适宜纳入本研究的其他情形。

1.5 一般资料

收集2023年1月—2024年12月就诊于福建中医药大学附属第三人民医院脾胃科门诊、住院部及体检中心的CAG患者与健康者共200例。所有受试者均经规范的四诊信息采集，并依托“中医健康状态辨识系统”进行客观化证素辨识，最终纳入CAG阳虚组70例、CAG非阳虚组80例和健康组50例。3组年龄和性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究获得福建中医药大学附属第三人民医院伦理委员会审查批准（审批号：2023KS-82-1）。

2 方　法

2.1 四诊资料采集与中医证素提取

参照《中医主症鉴别诊疗学》^［7］中“600常见症状的辨证意义”，结合临床实际与专家建议研制CAG四诊信息采集表，由2位接受专业培训的中医人员，依据规范完成中医四诊信息的采集记录工作。将所获四诊数据录入“中医健康状态辨识系统”，最终生成对应的证素分析结果及其量化积分。

2.2 样本采集与16S rRNA高通量测序

嘱受试者使用无菌棉棒采集约1 g中段粪便置于专用采样管中，当天转运并冷冻保存于-80 ℃冰柜内，统一送至杭州谷禾健康生物科技有限公司开展高通量测序。样本接收后提取总DNA并进行严格质检，合格后使用通用引物对16S rRNA基因的V4可变区进行PCR扩增，电泳检测合格的产物进入文库质量控制（QC），合格文库基于Illumina NovaSeq平台进行测序。

2.3 肠道菌群生物信息学分析

下机原始序列经严格去噪、拼接与嵌合体过滤后，获得高质量特征序列，利用QIIME 2软件进行分析。① Venn图分析：基于测序数据的操作分类单元（OTUs）进行Venn图分析，以展示各组间共有与特有的OTU数目，直观反映各组微生物群数量及组间差异。② Beta多样性分析：基于Bray-Curtis和Weighted Unifrac距离矩阵，进行主坐标分析（PCoA）与非度量多维尺度分析（NMDS），以评估组间群落结构的整体差异，以应力值（Stress）＜0.2为具有可靠性。③ 物种注释与特征物种筛选：使用Silva 138数据库进行物种注释，统计属水平的群落丰度，选择相对丰度排名前10的肠道菌属进行展示，其余菌属纳入其他菌属，并对各组间进行差异性分析；采用线性判别分析效应量（LEfSe）分析方法，在线性判别分析（LDA）阈值＞2的条件下筛选组间具有显著差异的特征物种，作为潜在微生物标志物。④ 京都基因与基因组百科全书（KEGG）功能预测：运用PICRUSt2软件进行KEGG功能预测，比较各组在代谢通路上的丰度差异，揭示肠道菌群功能变化对宿主的潜在影响。通过上述分析，全面解析肠道菌群的结构组成、多样性、特征物种及潜在功能。

2.4 阳虚与证素和菌群的相关性

采用Spearman秩相关进行双变量相关性分析。① 阳虚证素与其他证素的相关性：分析阳虚组患者的阳虚证素积分与其他证素积分的相关关系；② 阳虚证素与肠道菌群的相关性：分析阳虚组肠道菌群属水平相对丰度与阳虚证素积分的相关关系。计算相关系数r值及显著性P值，以量化阳虚证素与其他证素的共变关系，并识别与阳虚证素相关的特征菌属。

2.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行分析。计量资料符合正态分布采用（\overline{x}±s）描述，不符合正态分布采用［M（P₂₅，P₇₅）］进行描述。满足正态分布且方差齐性，2组间比较采用两独立样本t检验，不满足正态分布采用Mann-Whitney U检验。满足正态分布且方差齐性，多组间比较采用ANOVA单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法，不满足正态分布采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi法。双变量相关性分析采用Spearman秩相关法。计数资料以（n，%）表示，采用Pearson χ²检验。Beta多样性分析中组间群落结构差异显著性采用置换多元方差分析检验。均为双侧检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 CAG阳虚证证素特征

3.1.1 CAG 2组证素分布比较

见表2和表3。

3.1.2 CAG 2组证素积分比较

见表4和表5。

3.2 肠道菌群16S rRNA高通量测序与生物信息学结果分析

3.2.1 测序数据分析

3组测序样本共获得6 734个OTUs。Venn图分析显示，3组共有核心OTUs 4 493个；同时，CAG阳虚组、CAG非阳虚组及健康组分别有313、563、342个特有OTUs。见图1。

3.2.2 Beta多样性结果

PCoA分析结果显示，第一主坐标（PC1）和第二主坐标（PC2）分别解释了12.32%和8.15%的群落变异；置换多元方差分析结果表明，尽管3组样本的散点分布存在明显重叠，但组间整体群落结构差异仍具有统计学意义（R²＝0.013 9，P＜0.05）。NMDS分析结果显示，各组样本点在二维空间中呈现不同的聚集区域，表明组间群落结构存在一定差异。Stress＝0.132 6＜0.2，表明排序结果具有较好的代表性。见图2。

3.2.3 肠道菌群属水平物种组成与丰度分析

3组受试者的优势菌属构成特征基本一致。尽管整体优势菌群构成相似，但部分特定菌属的相对丰度在组间存在显著差异：与健康组比较，CAG阳虚组和CAG非阳虚组在毛螺菌科UCG-010属（Lachnospiraceae_UCG-010）上相对丰度均降低（P＜0.05），在放线菌属（Actinomyces）上相对丰度均升高（P＜0.05），CAG阳虚组在毛螺菌属（Lachnoclostridium）和韦荣氏球菌属（Veillonella）上相对丰度升高（P＜0.05），在毛螺菌科CAG-56属（Lac_CAG-56）和梭菌纲UCG-014属（Clostridia_UCG-014）上相对丰度降低（P＜0.05）。与CAG非阳虚组比较，CAG阳虚组在毛螺菌属上丰度升高（P＜0.05），在产粪甾醇真杆菌属（Eubacterium_coprostanoligenes_group）、阿加索杆菌属（Lac_Agathobacter）、梭菌纲UCG-014属（Clostridia_UCG-014）和毛螺菌科CAG-56属（Lac_ CAG-56）上丰度降低（P＜0.05）。见图3和表6。

3.2.4 肠道菌群LEfSe分析

3组样本在门至属水平上分别富集了不同微生物类群，共富集21个关键的差异微生物类群。其中，CAG阳虚组、CAG非阳虚组和健康组各特异性富集了7、8、6个重要微生物类群，与3组差异菌群相符合。见图4和图5。

3.2.5 肠道菌群功能注释分析

在属水平上对3组菌群进行KEGG功能注释分析，共获得8条有差异的功能途径。与健康组比较，CAG阳虚组与非阳虚组均在安莎霉素的生物合成（Biosynthesis of ansamycins）、ABC转运蛋白（ABC transporters）、牛磺酸和次牛磺酸代谢（Taurine and hypotaurine metabolism）、酮体的合成与降解（Synthesis and degradation of ketone bodies）、苯甲酸盐降解（Benzoate degradation）、赖氨酸降解（Lysine degradation）上丰度值均较高（P＜0.05），CAG阳虚组在氨基苯甲酸盐降解（Aminobenzoate degradation）上丰度值较高（P＜0.05）；与CAG非阳虚组比较，CAG阳虚组在D-精氨酸和D-鸟氨酸（D-Arginine and D-ornithine metabolism）代谢上丰度值较高（P＜0.05）。见表7和图6。

3.3 阳虚证素与其他证素和菌群的相关性分析

阳虚证素与其他证素的相关性研究发现，阳虚与气虚具有正相关性（P＜0.01，r＝0.35）；阳虚证素与肠道菌群属水平相关性分析发现，阳虚与丹毒丝菌科UCG-003属（Erysipelotrichaceae_UCG-003）具有正相关性（P＜0.05，r＝0.24）。

4 讨　论

分析CAG阳虚组与非阳虚组的中医证素分布差异，揭示阳虚证在病位与病性证素的特征。病位证素方面，CAG阳虚组以脾、肾、肝为关键病位；病性证素方面，CAG阳虚组以气滞、气虚、湿、痰、血虚、血瘀为关键病性，且患者阳虚与气虚程度呈现正相关关系。这一证素特征高度契合中医理论中CAG迁延难愈的核心病机。CAG患者多因饮食不节或湿热困阻首伤脾气；气虚日久，温煦与运化失职，终致脾阳受损。此过程印证了“气虚为阳虚之始，阳虚乃气虚之渐”的病机演变规律，凸显了气损及阳是阳虚证形成的核心环节^［8］。此外，脾阳有赖肾阳温煦，如《辨证录》所言：“盖脾胃之土，必得命门之火以相生，而后土中有温热之气，始能发生以消化饮食”^［9］。而肾阳亦需脾阳充养，脾阳久虚则气血生化乏源，无以充养下焦，则会累及肾阳，形成脾肾阳虚^［10］。同时，阳气式微不仅致使脾胃功能衰退，气血化生乏源，导致血虚，而肝木失于温养，疏泄无权，亦可加重气机郁滞，更因阳虚无力推动气血津液运行，引发痰、湿、瘀等阴邪内结，形成“因虚致实”的复杂病理环境^［11-15］。因此，本研究认为CAG阳虚证临床辨治应重视脾、肾、肝综合调理，在温阳基础上兼顾益气、理气、化瘀、祛湿、化痰之法，从而为中医精准辨证和治疗提供参考。

本研究通过16S rRNA高通量测序发现，CAG阳虚证患者肠道菌群存在有益菌群减少与致病菌增多的生态失衡。其共性变化是毛螺菌科UCG-010属减少，既往研究提示该菌属作为机体保护因素可降低肾脏疾病风险^［16-17］。结合中医“久病及肾”理论，该菌属的减少可扰乱“肠-肾轴”稳态，促进CAG及肾阳虚证的形成；同时，CAG阳虚组特异性降低的产粪甾醇真杆菌属亦被证实与肾阳虚证相关^［18］，进一步支持了这一联系。在CAG阳虚组中，显著增多的放线菌属与韦荣氏球菌属可损伤胃黏膜，促进“炎癌转化”过程^［19-20］，而毛螺菌科CAG-56属丰度降低则可削弱免疫监视，增加“炎癌转化”风险^［21］，反映阳虚证“正虚毒结”的病理机制。此外，其他菌群变化亦与阳虚症状相关联，如阿加索杆菌属减少与食欲不振相关；丹毒丝菌科UCG-003属与阳虚呈正相关，其富集常见于抑郁及便秘状态；梭菌纲UCG-014属减少可通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴加剧疲劳状态^［22-25］。上述微生态特征反映机体阳气亏虚、运化失司的中医病机内涵，其实质可能与消化、神经、免疫等多系统功能紊乱相关。

本研究通过PICRUSt2功能预测分析发现，CAG阳虚证肠道菌群存在代谢功能紊乱，涉及碳水化合物代谢、氨基酸代谢、异生菌生物降解与代谢等通路。与健康组比较，CAG阳虚组肠道菌群的牛磺酸与次牛磺酸、酮体合成与降解、苯甲酸盐降解等通路代谢增强，氨基酸代谢和酮体代谢的异常活跃，提示宿主可能处于能量代谢障碍以及免疫炎症状态^［26-27］，从微观层面解释了阳虚证“神疲、纳呆、胃脘隐痛、腹胀”等临床表现的生物学基础。此外，安莎霉素生物合成增强、苯甲酸盐等异生物质降解能力增强，反映了肠道菌群结构失调，可进一步加剧肠黏膜屏障的负担与全身性能量耗损^［28］。与CAG非阳虚组比较，CAG阳虚组D-精氨酸-D-鸟氨酸代谢增强，该氨基酸代谢异常可导致内皮功能障碍，影响微循环^［29］，这与阳虚证“畏寒肢冷、面色苍白、舌淡脉沉”等外周循环障碍的表现高度吻合，从微观层面印证了“阳虚则寒”“寒凝血瘀”的中医病机。

综上，本研究明确了CAG阳虚证与非阳虚证在病位证素及病性证素上的分布差异。肠道菌群呈现有益菌减少与致病菌增多的生态失衡，以及以氨基酸代谢异常为核心的代谢功能紊乱可能是CAG阳虚证的生物学基础。本研究仅对肠道菌群进行检测和功能预测分析，未来可增加粪便代谢组学研究，联合分析菌群代谢物对CAG阳虚证的影响机制，为CAG阳虚证的发生、发展提供微观依据，为临床“温阳益气，化湿祛瘀”的治法提供参考。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81973752)

国家自然科学基金项目(82474391)