六字诀训练联合常规治疗对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期患者系统性炎症的影响

摘要

目的 观察六字诀训练联合常规治疗对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者系统性炎症的影响。 方法 选取2019年3月—2022年3月于福建中医药大学附属晋江中医院肺病科门诊就诊的74例肺气虚型COPD稳定期患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组37例。在研究过程中对照组脱落7例，观察组脱落10例，最终纳入对照组30例和观察组27例。2组均给予常规治疗，观察组在对照组基础上进行六字诀训练，训练强度设定为1次/d，30 min/次，5 d/周，均连续治疗6个月。检测2组治疗前后炎症介质［白细胞介素（IL）-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α］及缺口受体1（Notch1） mRNA表达水平，比较2组治疗前后中医证候积分、慢性阻塞性肺疾病评估测试量表（CAT）评分及6分钟步行距离（6MWD），随访并记录2组干预结束后12个月内COPD急性加重情况，记录2组治疗后不良反应发生情况。 结果 意向性分析（ITT）和符合研究方案集分析（PP）均显示，与治疗前比较，2组治疗后IL-10、TNF-α和Notch1 mRNA水平均下降（P＜0.05），中医证候积分和CAT评分均下降（P＜0.05），6MWD均增加（P＜0.05）；PP分析显示，与对照组比较，观察组治疗后IL-10水平升高（P＜0.05），CAT评分下降（P＜0.05），6MWD增加（P＜0.05）。观察组发生急性加重事件的频率为14.81%（4/27），低于对照组40.00%（12/30）（P＜0.05）。共发生3例轻度不良事件，包括观察组头晕2例和对照组肌肉酸痛1例，调整训练方案后均缓解。 结论 六字诀训练有利于改善肺气虚型COPD稳定期患者的系统性炎症状态，提高运动耐力及生活质量，降低急性加重事件发生频率，是一种安全有效的COPD居家康复方法。

关键词

慢性阻塞性肺疾病 / 稳定期 / 六字诀 / 肺气虚型 / 系统性炎症 / 运动功能

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的系统性疾病，COPD稳定期患者常存在持续性低度系统性炎症，具体表现为炎症因子水平异常升高，这不仅会加速肺功能进行性下降，还会增加急性加重事件发生的频率与风险^［1-2］。近年来，运动干预对COPD系统性炎症的调节作用日益受到关注^［3］，研究表明，适度运动可降低炎症水平及病死率^［4-5］，但适宜运动方式尚不明确。六字诀作为一种专注呼吸同时配合肢体导引的中低强度有氧运动，课题组前期研究证实，其能改善COPD患者运动耐力、呼吸困难症状和生活质量，且安全易行。然而，六字诀对COPD系统性炎症的影响，以及能否减少急性加重事件发生频率，仍需进一步验证。因此，本研究从运动抗炎角度探讨六字诀训练对COPD稳定期患者系统性炎症的影响。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

COPD稳定期诊断标准参照《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略（2019版）》^［6］制订。

1.2 中医辨证标准

参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》^［7］中肺气虚证的辨证标准制定。

1.3 纳入标准

① 40～80岁；② 处于COPD稳定期，且近4周内未发生急性加重；③ 签署知情同意书并自愿配合本研究者。

1.4 排除标准

① 伴有精神、智力障碍或认知功能异常导致无法配合训练者；② 合并其他严重影响肺功能的肺部疾患或心源性疾病者；③ 合并严重心血管、脑、肝、肾等系统性疾病或恶性肿瘤者；④ 正在接受免疫抑制剂或免疫调节剂治疗者；⑤ 长期、规律进行其他康复运动者；⑥ 近1个月内参加过其他可能影响本研究疗效评价的临床试验。

1.5 脱落与剔除标准

① 无明确原因失访者；② 主动要求退出本研究者；③ 试验期间参与其他临床试验或进行其他运动训练者；④ 试验期间依从性差，未能严格遵循本研究方案者。

1.6 一般资料

选取2019年3月—2022年3月于福建中医药大学附属晋江中医院肺病科门诊治疗的肺气虚型COPD稳定期患者74例。采用SPSS 26.0软件生成随机数字序列，通过按序编号的不透光密封信封实现分配隐藏，将患者随机分为对照组和观察组，每组37例。本研究对结局评估者和数据分析员实施盲法。在研究过程中，对照组脱落7例，其中1例不配合，4例失访，2例主动退出，实际完成30例；观察组脱落10例，其中2例参与其他康复训练，8例无法坚持，实际完成27例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究方案已通过福建中医药大学附属晋江中医院医学伦理委员会审批（审批号：No.20190304）。

2 治疗方法

2.1 对照组

参照《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》^［8］给予常规药物治疗和常规护理。① 常规药物治疗：布地奈德福莫特罗粉吸入剂（阿斯利康制药有限公司，生产批号：XHBD，规格：160 μg/4.5 μg/吸），经口吸入，1吸/次，2次/d；孟鲁司特钠片（默沙东英国有限公司，生产批号：T022706，规格：10 mg），口服，1片/次，1次/d；多索茶碱片（福安药业集团宁波天衡制药有限公司，生产批号：20190201005，规格：0.2 g），口服，1片/次，2次/d。② 常规护理：包含疾病相关知识指导、戒烟指导、用药指导、有效咳嗽排痰指导、预防感染指导、心理支持及日常生活指导；同时，进行日常康复训练指导，主要包括腹式-缩唇呼吸锻炼，2次/d，每次15 min。共干预6个月。

2.2 观察组

在对照组基础上增加“六字诀”训练。采用国家体育总局健身气功管理中心编创的“健身气功-六字诀”作为标准指导患者进行训练^［9］，训练步骤依次为：预备式→调息→嘘字诀→呵字诀→呼字诀→呬字诀→吹字诀→嘻字诀→调息→收式。训练过程中采用逆腹式呼吸法，即鼻吸气时，胸腔缓慢扩张，小腹微微内收，保持下腹部肌肉及盆底肌紧张，横膈肌收缩下降；口呼气时，小腹部自然放松并微微隆起，于呼气末收缩肛门括约肌，横膈肌上升还原，同时呼气吐音，依次发声六字诀字音。调息采用“鼻吸口呼，匀细柔长”的吐纳法则。训练强度设定为1次/d，30 min/次，5 d/周，共干预6个月。对于疾病限制无法完成上述运动时间或频率的患者，可进行间断练习，但需计算累计运动时间，总时间不少于30 min。适宜运动强度的评价标准设定为：患者没有出现呼吸困难，且训练后心率较安静时增加＜20次/min、呼吸频率增加＜5次/min。

2.3 观察指标

2.3.1 炎症介质及Notch1 mRNA表达水平

2组分别于治疗前后清晨空腹留取静脉血，血液样本静置后离心，离心半径8 cm，转速3 500 r/min，离心时间10 min，分离吸取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测，所用试剂盒由上海将来实业股份有限公司提供，具体为：白细胞介素（IL）-10 ELISA试剂盒（货号：JL19246-96T）和肿瘤坏死因子（TNF）-α ELISA试剂盒（货号：JL10208-96T），严格按照试剂盒说明书步骤操作，测定血清IL-10和TNF-α水平。取患者外周血样本，采用TRIzol法提取总RNA，并严格按照逆转录试剂盒说明书合成cDNA，随后进行逆转录实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测。以β-actin为内参，采用2^-ΔΔCt法计算缺口受体1（Notch1） mRNA相对表达量。引物由生工生物工程（上海）股份有限公司根据Primer Premier5设计合成，序列见表2。

2.3.2 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^［10］制定肺气虚证症状分级量化表并进行评价。该量表包括气短、神疲、乏力、自汗、懒言5项核心症状。采用4级评分法进行计分，即“无症状”计0分，“轻度”计1分，“中度”计2分，“重度”计3分，各单项积分相加得总积分。分值越高提示肺气虚越明显。

2.3.3 生活质量

采用慢性阻塞性肺疾病评估测试量表（CAT）^［11］综合评价受试者咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、家务活动受限程度、外出信心、睡眠质量和精力状态8项内容。量表采用Likert 6级评分法，总分范围0～40分。分数越低提示患者生活质量越好。

2.3.4 运动耐力

由受过专业培训的康复医师采用6分钟步行试验（6MWT）对患者进行运动耐力测评。具体操作严格按照美国胸科学会（ATS）发布的《6分钟步行指南》^［12］执行，记录6分钟步行距离（6MWD）。6MWD数值越大代表患者运动耐力越好。

2.3.5 急性加重事件发生情况

于6个月干预周期结束的次日开始，对2组患者进行为期12个月的随访，记录并比较2组患者发生COPD急性加重事件的频率。

2.3.6 不良反应

干预期间严密监测受试者发生的任何不良事件，并将其记录于《不良事件记录表》，包括事件类型、临床表现、严重程度、起止时间、转归及处理方案。

2.4 统计学方法

为评估干预措施的真实疗效并控制选择性偏倚，本研究采用意向性分析（ITT）和符合研究方案集分析（PP）相结合的方法评估干预措施的实施效果。若2种分析结论一致，则提示脱落病例未对研究结果造成严重干扰。在ITT中，缺失数据采用基线访视结转法（BOCF）进行填补。

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以（n，%）表示，采用χ²检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组治疗前后炎症介质及Notch1 mRNA表达水平比较

见表3。

3.2 2组治疗前后中医证候积分、CAT评分和6MWD比较

见表4。

3.3 2组急性加重事件发生情况比较

见表5。

3.4 不良反应

本研究中共报告3例轻度不良事件，包括观察组2例头晕，对照组1例肌肉酸痛，均通过调整训练方案缓解，未发生严重不良事件。

4 讨　论

4.1 运动训练可调控COPD稳定期炎症状态，降低急性加重事件发生次数

COPD与气道、肺实质炎症相关，且存在可能由肺部炎症细胞及促炎介质“溢出”至体循环引发的慢性系统性炎症^［13-14］，而持续的系统性炎症是COPD病情进展的主要因素^［15］。研究证实，COPD患者的系统性炎症水平与体力活动减少相关，规律的体育锻炼能有效减轻炎症反应，降低死亡风险^［5］。Meta分析指出，相较于7～8周的训练周期或其他有氧运动，进行12周的健身气功训练对改善COPD炎症因子水平效果更优^［16］。六字诀是以呼吸训练为核心的中医传统功法，强调特色呼吸训练与四肢运动有机结合。本研究结果进一步表明，长期规律的六字诀训练可改善COPD患者血清IL-10、TNF-α及Notch1 mRNA表达水平，并减少急性加重事件发生次数。

TNF-α是由活化的巨噬细胞产生的强效促炎因子，在COPD发病机制中起关键作用，通过促进多种促炎介质表达导致组织损伤和重塑^［17］。IL-10则是一种多功能抗炎细胞因子，其主要功能是抑制TNF-α、IL-6等促炎因子产生，限制过度炎症反应，维持免疫稳态^［18-19］。目前关于COPD患者体内IL-10水平的研究结论尚不一致。有研究显示COPD患者血清IL-10水平较高^［20-21］，但也有研究指出其血清及痰液中的IL-10水平较低^［22-23］，这提示IL-10在慢性炎症疾病中的动态变化具有复杂性。本研究受试者为稳定期患者，机体可能已处于慢性低度系统性炎症状态，作为代偿，IL-10基线水平可能反应性升高。有效的运动干预可能在根源上减轻炎症刺激，使机体无需维持这种“失效的高位代偿”，从而导致IL-10水平向健康常态生理性回落。尤为关键的是，本研究中与IL-10下降同步发生的是TNF-α显著降低，这提示六字诀训练有效减轻了整体炎症负荷；IL-10水平的下降可能恰恰反映了其有效执行抑制功能、成功下调促炎信号后的消耗性减少。本研究中，观察组患者的IL-10水平降幅较小、急性加重事件发生频率更低，且伴随生活质量改善，表明六字诀训练在降低整体炎症水平的同时，可能有效保留了机体的抗炎储备能力，实现促炎/抗炎平衡的重塑。

Notch1信号通路是调控机体免疫炎症反应的核心通路之一^［24］。本研究中，2组患者Notch1 mRNA表达水平治疗后均显著下降，但组间比较差异无统计学意义，提示Notch1通路可能是COPD稳定期患者系统性炎症的共性调控靶点，其下调是炎症负荷整体减轻相关的非特异性改变，而非六字诀发挥作用的独有靶点，未来研究应进一步探索其他经典且与运动干预关系更明确的炎症信号通路。

4.2 六字诀训练对COPD患者肺气虚证候的影响

肺气虚是COPD的核心病机，是本病发病的首要条件及进行性发展的关键因素^［25-26］。中医学认为“气”的功能与现代医学中的免疫功能具有高度相似性，肺气虚证的病理过程与机体免疫功能紊乱密切相关^［27］。研究发现，肺气虚型稳定期COPD患者血清TNF-α、IL-8水平明显高于健康者^［28］，而补益肺气法能显著降低COPD大鼠肺组织TNF-α、IL-8含量^［29］。IL-6、TNF-α等炎性因子可归属于中医之“邪气”范畴^［30］，免疫功能紊乱则是“正气亏虚”的核心病理基础^［27］，两者互为因果。六字诀作为一种特殊调息法，其“呬”字诀与肺相通，通过训练可调整肺部气血运行，达到补肺之功效^［31］。本研究中，六字诀训练一方面显著降低促炎因子TNF-α水平，体现“祛邪”功效；另一方面改善肺气虚中医证候积分和IL-10水平，可通过保留机体抗炎储备能力稳定免疫系统，体现其“扶正”作用。炎症因子水平下降与肺气虚证候改善的同步发生，可能是六字诀通过“扶正以祛邪”的完整病理过程体现。本研究亦发现与治疗前比较，六字诀训练可显著降低COPD患者肺气虚证证候积分，治疗后组间比较，虽观察组改善略优，但差异无统计学意义。原因可能是本研究采用《中药新药临床研究指导原则（试行）》症状分级量化表进行评价^［10］，该量表包括气短、神疲、乏力、自汗、懒言5项内容，而稳定期患者除气短外其他症状阳性率较低，量表测评灵敏度不足；且该量表无法测评咳嗽、咳痰、胸闷等COPD相关症状。因此，未来应针对COPD稳定期特点研发特异性评估工具。

4.3 六字诀训练能够改善COPD患者运动耐力，提高生活质量

肌肉功能障碍和萎缩是COPD最突出的肺外因素之一，与系统性炎症、氧化应激等因素相关，可致运动受限和生活质量降低^［32］。TNF-α过度表达会导致骨骼肌蛋白降解，引起肌肉萎缩^［33］。在骨骼肌减少症的老年COPD患者中，IL-10与肌量呈负相关，可能因其为抑制慢性炎症而代偿性升高^［34］。COPD患者因呼吸困难活动减少，而运动耐量越低者系统性炎症水平越高^［35］，形成恶性循环。运动训练作为一种机械刺激，不仅能促进骨骼肌功能重塑，还能促进全身系统功能适应^［36］。六字诀强调呼吸肌运动与四肢肌肉有机结合，通过深慢呼吸提高肺活量及有氧运动耐受。本研究结果表明，六字诀训练能显著提高患者的6MWD及生活质量。其机制为：① 通过改善系统性炎症状态，减少肌肉的炎症性损伤；② 通过减轻呼吸困难症状并直接刺激骨骼肌，进而改善运动功能^［37］。

综上，为期6个月的六字诀训练可在一定程度上改善肺气虚型COPD稳定期患者系统性炎症状态，提高运动耐力，并减少急性加重事件发生，具有居家康复应用价值。但本研究仍受脱落率较高、依从性影响及炎症指标较单一等限制，后续需扩大样本并完善机制评价。

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基金资助

国家自然科学基金青年项目(82205242)