基于异常机械应力探讨中医药调控髓核细胞铁死亡防治椎间盘退变的研究进展

Research Progress on the Regulation of Ferroptosis in Nucleus Pulposus Cells by Traditional Chinese Medicine for the Prevention and Treatment of Intervertebral Disc Degeneration Based on Abnormal Mechanical Stress

摘要

髓核细胞（NPCs）数量的进行性减少是驱动椎间盘退行性疾病（IVDD）发生、发展的核心病理环节，异常机械应力通过机械敏感通道Piezo1介导的“双路径并发”（铁代谢异常与线粒体损伤）触发NPCs铁死亡与IVDD的加速进展密切相关。中医药调控NPCs铁死亡防治IVDD的机制研究近年来成为前沿热点之一，中药复方如六味地黄丸、附子汤、独活寄生汤、身痛逐瘀汤等，中药单体如扁柏酚、橙皮苷、没食子酸、洋蓟素、淫羊藿苷等，以及针灸、电针等中医外治法，可能通过干预Piezo1通道介导的力学-生物学转化，上调膜铁转运蛋白（FPN）、金属调节转录因子1（MTF1）等蛋白表达以恢复细胞铁稳态，抑制活性氧（ROS）产生以修复线粒体功能，并激活核因子E2相关因子2（Nrf2）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、沉默信息调控因子1（SIRT1）等核心抗氧化通路，从而有效阻断脂质过氧化链式反应，抑制NPCs铁死亡，发挥防治IVDD的作用。建议今后突破“单一靶点-线性通路”的还原论思维，结合中医“肾精亏虚证”“寒湿痹阻证”等特定证型的病理特点，深入开展“病-证-靶点”结合的模型构建与系统性机制研究，为阐明中医药防治IVDD的机制及创新药物研发提供新路径。

Abstract

The progressive reduction in the number of nucleus pulposus cells (NPCs) is a central pathological event in the onset and progression of intervertebral disc degeneration (IVDD). Aberrant mechanical stress may accelerate the progression of IVDD by triggering ferroptosis in NPCs via the mechanosensitive ion channel Piezo1, thereby inducing concurrent dysregulation of iron metabolism and mitochondrial damage. Therefore, elucidating the mechanisms by which Traditional Chinese Medicine (TCM) modulates NPC ferroptosis has become an emerging focus in IVDD research. Emerging evidence suggests that classical TCM formulas, such as Liuwei Dihuang Pill, Fuzi Decoction, Duhuo Jisheng Decoction, and Shentong Zhuyu Decoction, bioactive compounds, such as hinokitiol, hesperidin, gallic acid, cynarin, and icariin, and external therapies, like acupuncture and electroacupuncture, may modulate Piezo1-mediated mechanical-biological transduction. Mechanistically, these interventions may the expression of upregulate ferroportin (FPN) and metal-regulatory transcription factor 1 (MTF1) to restore cellular iron homeostasis, suppress the production of reactive oxygen species (ROS), and help repair mitochondrial function. By activating key antioxidant pathways involving nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), glutathione peroxidase 4 (GPX4), and sirtuin 1 (SIRT1), TCM interventions may block lipid peroxidation chain reactions, inhibit NPC ferroptosis, and contribute to the prevention and treatment of IVDD. Future research should move beyond the reductionist paradigm of "single target and linear pathway". Future studies should integrate the pathological characteristics of specific TCM patterns, such as Kidney essence deficiency and cold-dampness impediment, and adopt a holistic "disease-pattern-target" approach for model construction and systematic mechanistic investigation. Such systems-level methodologies may provide new insights into the mechanisms by which TCM prevents and treats IVDD and may offer new strategies for innovative drug development.

Graphical abstract

关键词

椎间盘退行性疾病 / 髓核细胞 / 铁死亡 / 异常机械应力 / 铁代谢异常 / 线粒体损伤

Key words

intervertebral disc degeneration / nucleus pulposus cells / ferroptosis / aberrant mechanical stress / iron metabolism dysregulation / mitochondrial damage

椎间盘退行性疾病（intervertebral disc degeneration，IVDD）是导致慢性腰痛的主要原因之一。全球约有60%～80%的人口受其影响，给人类社会造成巨大的健康和经济负担。研究表明，髓核细胞（nucleus pulposus cells，NPCs）数量的进行性减少是驱动IVDD发生的核心病理环节。随着年龄增长和其他因素影响，NPCs增殖能力减弱，细胞凋亡率增加，最终导致髓核组织失去原有的生物力学结构与生理功能^［1］。近年研究发现，铁死亡是造成NPCs减少的重要原因之一。铁死亡是一种铁依赖性、区别于凋亡和程序性细胞死亡的方式^［2］，其在机制、形态上均显著区别于细胞凋亡、坏死和自噬。目前已知铁死亡与癌症、神经变性疾病、缺血-再灌注组织损伤和退行性疾病密切相关^［3-5］。越来越多证据表明，铁死亡在IVDD发生、发展中起重要调控作用^［6］。本文聚焦铁死亡核心调控机制——铁代谢、脂质过氧化、线粒体功能及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）系统的基础上，重点阐述了异常机械应力通过机械敏感通道Piezo1介导的“双路径并发”如何触发NPCs铁死亡，进而形成恶性循环并加速IVDD进展；同时，本文系统梳理了中医药靶向铁死亡途径干预IVDD的最新研究进展，旨在深入揭示铁死亡导致IVDD的分子机制，为中医药防治IVDD的机制阐释和创新药物研发提供思路。

1 铁死亡概述

铁死亡是一种区别于凋亡、坏死和自噬的程序性细胞死亡方式，其本质是铁依赖性的脂质过氧化损伤。透射电子显微镜下，发生铁死亡的细胞呈现特征性的线粒体形态改变：线粒体体积缩小、膜密度增加、嵴退化或消失^［2］。铁死亡的发生并非由单一通路主导，而是铁代谢、脂质过氧化与线粒体功能三者协同失衡的结果。

铁代谢紊乱是驱动脂质过氧化的重要上游事件。生理状态下，细胞通过转铁蛋白受体（TFRC）摄入三价铁离子（Fe³⁺），Fe³⁺在金属还原酶前列腺跨膜上皮3抗原抗体（STEAP3）的作用下还原为二价铁离子（Fe²⁺），随后主要储存在胞质的不稳定铁池中^［7-8］。细胞内多余的Fe²⁺则通过铁外排蛋白——膜铁转运蛋白（FPN）排出，以维持正常的铁稳态^［9］。当细胞内FPN表达水平受到抑制，会导致大量Fe²⁺蓄积^［10］，诱发芬顿（fenton）反应，进而促进脂质过氧化并触发铁死亡。

线粒体作为细胞能量代谢和氧化还原平衡的核心，在铁死亡进程中发挥重要作用^［11］，其功能障碍既是铁死亡的诱因，也是结果。线粒体是细胞内活性氧（ROS）的主要来源，当钙超载或能量代谢障碍等应激因素导致线粒体膜电位下降时，电子传递链（ETC）泄漏增加，导致内源性ROS大量产生。过量的ROS不仅直接攻击生物大分子，还会大量消耗还原型谷胱甘肽（GSH），从而显著削弱细胞的抗氧化能力。

脂质过氧化是铁死亡的最终执行环节，多条上游调控通路最终均汇聚于此。细胞内蓄积的Fe²⁺与线粒体来源的ROS相遇引发芬顿反应，生成毒性极强的羟基自由基（·OH）。·OH攻击细胞膜及亚细胞器膜上的多不饱和脂肪酸（PUFA），启动链式脂质过氧化反应，产生4-羟基壬烯醛、丙二醛等大量脂质过氧化物^［12］。这些产物持续破坏膜结构的完整性与流动性，最终导致膜破裂和细胞死亡。

GPX4是机体对抗脂质过氧化的核心防御酶。其以GSH为底物，将具有细胞毒性的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。当GPX4系统因底物耗竭（如GSH合成受阻）或自身活性受抑而瘫痪（如活性中心被氧化）时，脂质过氧化反应将迅速失控，促使细胞进入不可逆的铁死亡进程^［13］。

上述环节相互关联：铁代谢异常提供催化剂，线粒体功能障碍提供ROS来源，二者共同诱发脂质过氧化；而GPX4防御系统的失活则使该损伤过程无法终止。多重因素的叠加，最终决定了铁死亡的启动与执行。

2 铁死亡与IVDD

NPCs数量的进行性减少是驱动IVDD发生的核心病理环节。复杂的退变微环境可诱发NPCs发生铁死亡，从而加速IVDD进程。其中，作用于椎间盘的异常机械应力是诱发NPCs铁死亡的关键上游信号。

异常机械应力作用于NPCs细胞膜，可通过激活机械敏感通道Piezo1引发“双路径”驱动的铁死亡：① Piezo1通道激活抑制了FPN的功能，导致细胞内Fe²⁺大量蓄积；② 钙离子（Ca²⁺）通过激活的Piezo1通道大量内流，致使线粒体损伤并引发ROS大量泄漏。这2条路径在胞质内汇合，蓄积的Fe²⁺和ROS发生剧烈芬顿反应，促使细胞内·OH暴增。过量的·OH进而破坏GPX4活性，导致脂质过氧化过程不可逆转，最终引起生物膜破裂与NPCs铁死亡，加速IVDD进程。此外，在此双路径机制中还存在2个加剧IVDD进展的恶性循环：① “铁蓄积”与“氧化应激”间的宏观正反馈；②“线粒体自身结构”与“线粒体内源性ROS”之间的微观互相破坏。异常机械应力通过Piezo1通道介导NPCs铁死亡的双路径机制见图1。

2.1 异常机械应力：触发NPCs铁死亡的关键上游信号

椎间盘由上下软骨终板、周围层状纤维环及中央的髓核组织组成，在缓冲机械压力和维持脊柱活动度中起着重要作用^［14］。肥胖、久坐等异常静态负荷，以及不当运动造成的异常动态负荷，均可对髓核组织产生异常机械应力。这些物理力学信号可通过整合素和离子通道等机械传感分子，转化为胞内异常的生化代谢信号，进而诱发NPCs铁死亡，导致髓核组织逐渐失去原有结构和功能，最终加速IVDD进展^［15-16］。

Piezo1作为一种机械敏感离子通道，凭借其独特的结构特征，能够敏锐感知机械应力变化，并将这些机械信号转化为电信号或化学信号^［17］。在IVDD病理进程中，异常机械应力通过过度激活NPCs细胞膜上的Piezo1通道，引发“双路径”协同驱动的铁死亡。这2条路径的协同作用，是构成NPCs铁死亡的关键上游机制。

2.2 双路径并发：铁代谢异常和线粒体损伤

2.2.1 铁代谢异常——铁池蓄积

髓核组织中的铁超载既是IVDD的显著病理特征，也是驱动NPCs铁死亡的直接诱因。多项临床与基础研究证实，与正常组织比较，退变或突出的髓核组织及NPCs内存在显著的Fe²⁺蓄积^{［5，18-19］}。这种异常铁蓄积的核心机制在于细胞的铁外排功能受损。FPN是哺乳动物体内唯一已知的铁外排蛋白，其表达或功能受抑直接导致NPCs无法有效清除胞内过剩的游离铁。大量Fe²⁺蓄积于胞质不稳定铁池中，为芬顿反应储备了充足的催化剂。

2.2.2 线粒体功能障碍——ROS泄漏

Piezo1离子通道异常激活可引发细胞内钙超载，直接导致线粒体结构与功能的双重损伤；同时，异常机械应力还可通过力学转导途径，直接破坏线粒体膜电位稳态。上述病理因素共同导致线粒体ETC功能障碍，表现为电子泄漏显著增加，进而引发内源性ROS爆发性生成。值得注意的是，尽管初始阶段产生的ROS在局部浓度与毒性效应上相对有限，但其作为关键的氧化还原信号分子，可触发细胞内氧化应激的级联反应，成为后续加剧线粒体功能障碍、诱导细胞凋亡、引发炎症反应及促进细胞外基质（ECM）降解等病理进程的“始动因子”。

2.3 GPX4抗氧化系统受损

上述2条病理途径最终在胞质内产生协同破坏作用。泄漏的初始ROS与超载的Fe²⁺相遇，瞬间引发芬顿反应，生成毒性极强的·OH。·OH的暴增迅速耗竭细胞内的内源性抗氧化物质，并直接攻击GPX4的活性中心。此外，异常机械应力激活质膜和内质网膜上的Piezo1，导致Ca²⁺大量内流及胞内Ca²⁺分布异常，进而严重抑制核心抗氧化酶GPX 4的合成与生物学活性。这致使作为脂质过氧化核心防御酶的GPX4系统由此瘫痪，细胞最终丧失了清除脂质过氧化物的最后屏障。

2.4 恶性循环的形成

上述病理环节并非单向推进，而是形成2个互相强化的恶性循环。

2.4.1 铁代谢异常与氧化应激的恶性循环

在异常机械应力的持续作用下，线粒体泄漏的ROS与芬顿反应产生的大量氧化产物，使NPCs处于强烈的胞内氧化应激状态。这种高强度的氧化应激环境下FPN的表达受到进一步抑制，相关研究可证实这一机制，LU等^［18］发现，用叔丁基过氧化氢（TBHP）刺激，使细胞处于高强度的氧化应激环境，可进一步下调转录因子金属调节转录因子1（MTF1）的核转位，进而导致FPN表达严重下调。FPN的进行性丧失致使游离Fe²⁺在胞内进一步蓄积；大量蓄积于不稳定铁池中的Fe²⁺反过来催化更为剧烈的芬顿反应，产生更多的ROS与脂质过氧化物，最终形成“氧化应激加剧-FPN下调-铁蓄积加重-氧化应激再升级”的全局性正反馈，使得铁代谢彻底失衡。

2.4.2 线粒体损伤与ROS累积的恶性循环

异常蓄积的Fe²⁺不仅在胞质中诱发脂质过氧化，还会进入线粒体干扰ETC复合物活性，直接加剧线粒体功能障碍与内源性ROS的异常释放。过量的线粒体源性ROS不仅会直接耗竭细胞内源性抗氧化防御系统，还会反作用于线粒体，进一步加剧其结构与功能破坏。这种持续的破坏导致电子泄漏不断攀升，形成“线粒体损伤-ROS暴发-线粒体进行性破坏”的局部恶性循环^［20］。

上述2个恶性循环相互交织，促使NPCs内氧化还原稳态持续崩溃，最终致使铁死亡进程不可逆转。

2.5 终末执行环节：脂质过氧化

在IVDD病理进程中，伴随GPX4系统的瘫痪，过量ROS在游离铁离子催化下，攻击细胞膜及亚细胞器膜上的PUFAs，引发链式脂质过氧化反应。随后，4-羟基壬烯醛、丙二醛等大量脂质过氧化物生成并嵌入膜脂双层，严重破坏生物膜结构的完整性与流动性。该病理过程的持续恶化最终导致细胞膜破裂，不可逆地触发NPCs铁死亡。氧化应激驱动的脂质过氧化在IVDD的病理演变中发挥着重要作用，ZHANG等^［5］发现，高半胱氨酸等氧化应激因子可直接诱导脂质过氧化反应，不仅能导致NPCs铁死亡并大量丢失，也能诱导纤维环细胞发生铁死亡^［21］，二者在腰椎间盘退变中发挥关键作用。最终，NPCs膜破裂，细胞发生铁死亡。NPCs的大量耗竭致使髓核组织失去原有的生物力学结构与生理功能，引发ECM合成与降解失衡，表现为椎间盘高度进行性下降、缓冲能力减弱，全面加速IVDD进程^［22］。

针对异常机械应力介导的“力学-生物学”转化促发脂质过氧化及铁死亡机制，相关基础实验已提供了充分证据。XIANG等^［23］发现，对原代大鼠NPCs施加1 MPa的机械压应力后，Piezo1表达显著上调，并伴随胞内Fe²⁺大量蓄积和细胞死亡率的急剧上升；JIA等^［24］进一步证实，当机械过载激活Piezo 1离子通道时，会引发胞内Ca²⁺稳态失衡与分布异常，进而阻碍GPX 4的合成与功能发挥，最终导致严重的脂质过氧化、NPCs铁死亡及ECM代谢紊乱。而靶向抑制Piezo1或予以硒元素补充，均可有效改善机械负荷诱发的钙超载，修复GPX4抗氧化防御系统，从而显著阻断脂质过氧化链式反应，减轻NPCs铁死亡并延缓IVDD进程。

3 中医药调控NPCs铁死亡治疗IVDD

目前，常规保守治疗和手术治疗均不能从根本上缓解疾病，而中医药在防治IVDD方面具有调控NPCs的独特优势。IVDD与中医“腰痛”“骨痹”等病具有较高的临床相关性，普遍认为其核心病机为“本虚标实”^［25］。先天不足或后天失养导致肾精亏虚，无力充养骨髓，椎间盘失于濡润而弹性下降，此为“本虚”；肾精亏虚，失于蒸腾气化，气血生化乏源且运行无力，进而酿生痰湿、瘀血等病理产物，痹阻经脉，不通则痛，此为“标实”。当治以“急则治标，缓则治本”，常用祛风除湿、活血化瘀、补肾填精等治法。药理学研究表明，这些经典治法及方药的核心药效机制之一，正是通过多靶点抑制NPCs铁死亡来延缓椎间盘退变。近年来，学界主要从中药单体、中药复方、中医外治法3个方面，深入探讨了中医药调控铁死亡干预IVDD的具体机制。

3.1 中药单体

中药提取的天然有效单体因具有多靶点、低毒副作用的优势，在抗IVDD研究中备受关注。其中，多种中药单体可通过调控铁代谢与氧化应激途径，有效抑制NPCs铁死亡。在调控铁稳态方面，扁柏酚（Hinokitiol）是扁柏中提取的托酚酮族单萜类化合物，可通过抑制C-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路，促进MTF1的核转位，从而恢复细胞内铁稳态，延缓IVDD进程^［23］。在抑制脂质过氧化与保护线粒体方面，多种具有强抗氧化活性的天然化合物展现出显著疗效。例如，橙皮苷（Hesperidin）是从橙柑橘果皮中提取的天然黄酮类化合物，能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf 2）信号轴，并抑制核因子-κB（NF-κB）通路，显著减轻由氧化应激诱导的NPCs铁死亡^［26］；五倍子提取物没食子酸（Gallic acid）可通过降低胞内氧化应激水平与脂质过氧化程度，有效阻断NPCs铁死亡^［27］；菊科植物洋蓟及金银花提取物洋蓟素（Cynarin）和淫羊藿提取物淫羊藿苷（Icariin）则主要通过逆转线粒体形态学损伤，恢复线粒体能量代谢功能，抑制ROS产生，进而阻断NPCs铁死亡途径^［28-29］。

3.2 中药复方

中药经典复方通过多组分、多靶点协同作用，在改善IVDD微环境方面展现出系统性优势。现代分子生物学研究进一步印证了传统中医治法的微观科学内涵。① 补肾填精法：六味地黄丸具有补肾填精之效，适用于肾精亏虚型IVDD。研究证实，该方可通过上调磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/低氧诱导因子-1α（PI3K/Akt/HIF-1α）信号通路的表达，有效抑制NPCs氧化应激反应，进而减少NPCs铁死亡^［30］。② 祛风散寒除湿法：附子汤具有温经散寒、祛湿止痛的功效，适用于寒湿闭阻型IVDD。研究发现，该方可通过抑制NF-κB信号通路，调节ECM代谢并抑制NPCs铁死亡^［31］；独活寄生汤则兼具补益肝肾、祛风散寒除湿之效，适用于风湿顽痹型IVDD。研究表明，该方可通过修复线粒体功能减轻NPCs铁死亡^［32］。③ 活血化瘀法：身痛逐瘀汤具有活血化瘀的功效，适用于痹证日久、瘀血阻滞型IVDD。研究发现，该方可激活沉默信息调控因子1（SIRT1）/Nrf2信号通路，增强细胞内源性抗氧化防御机制，从而有效阻断NPCs铁死亡^［33］。

3.3 中医外治法

针灸作为中医外治法的核心，在改善局部微循环、缓解IVDD临床症状方面疗效确切。现代分子机制研究发现，针刺干预能够深入调控铁死亡相关的核心靶点与细胞抗氧化系统。针灸可通过多途径协同阻断NPCs铁死亡，“通督启神”针法可通过提高GPX4表达水平及保护线粒体膜的完整性提高机体抗氧化水平，抑制NPCs铁死亡^［34］。而电针能特异性激活死骨盒蛋白-1（p62）/Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）/Nrf2信号通路，系统性增强局部椎间盘组织与神经元的内源性抗氧化防御能力^［35］。此外，针灸干预不仅可下调促炎因子白细胞介素-1（IL-1）的表达，还能通过精准调控长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）/GPX4轴，修复核心抗氧化防御屏障^［36］，亦可通过调控铁蛋白、GSH、丙二醛（MDA）含量和GPX4表达，提高细胞抗氧化能力，抑制NPCs铁死亡^［37］。

4 结　语

NPCs铁死亡作为驱动IVDD进展的关键环节，已成为该领域研究的前沿热点。阐明异常机械应力如何通过Piezo1通道介导的“铁代谢异常与线粒体损伤”双路径触发NPCs铁死亡，进而据此探讨中医药的靶向干预策略，是目前延缓IVDD病程的重要研究方向。

近年来，中医药干预IVDD铁死亡的基础研究日益活跃，作用机制逐步明晰。现阶段研究虽多集中于细胞与动物实验层面，临床转化相对薄弱，但已有充分证据表明，中药单体及复方在调控铁稳态、修复线粒体功能、激活GPX4抗氧化系统等方面具有明确的多靶点干预效应。值得关注的是，中医药治疗IVDD相关“腰痛”历史悠久且疗效确切，其补肾填精、祛风除湿、活血化瘀等经典治法与现代研究揭示的铁死亡干预靶点高度契合，展现出巨大的临床转化潜力与应用前景。

中药复方是中医辨证论治的核心载体。然而，目前针对独活寄生汤、身痛逐瘀汤等临床有效方剂的研究，多局限于对炎症因子、氧化应激指标等常见表型指标的观测；对其具体作用机制如离子通道调控、信号转导网络、铁死亡核心通路的系统性研究仍显不足，难以用现代科学证据充分阐释中药复方多环节、多靶点的整合优势。近年来，基于“有效组分-关键靶点”的研究模式逐渐兴起，凭借其作用机制清晰、可验证性强等优势，为阐明中药复方防治IVDD的药效物质基础与作用机理提供了新路径。

尽管大量实验研究从不同角度证实了中医药对NPCs的保护作用，但现有研究多沿袭传统“单一靶点-线性通路”的还原论思维，而结合中医病因病机、辨病辨证的系统研究相对匮乏，特别是目前尚缺乏契合中医“肾精亏虚证”“寒湿痹阻证”等特定证型的IVDD动物模型，在一定程度上限制了中医药在这一领域的理论创新与实践突破。因此，将中医药理论与现代铁死亡研究成果相结合，深入开展“病-证-靶点”结合的模型构建与机制研究，不仅对中医药防治IVDD具有重要意义，也将为开发高效、安全且具有中医特色的抗IVDD创新药物发挥积极作用。

参考文献

[1] Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global，regional，and national incidence，prevalence，and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries，1990-2013：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 ［J］. Lancet，2015，386（9995）：743-800.

[2] DIXON S J， LEMBERG K M， LAMPRECHT M R，et al. Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death ［J］. Cell，2012，149（5）：1060-1072.

[3] YANG W H， HUANG Z Q， WU J L，et al. A TAZ-ANGPTL4-NOX2 axis regulates ferroptotic cell death and chemoresistance in epithelial ovarian cancer ［J］. Mol Cancer Res，2020，18（1）：79-90.

[4] YANG F， WANG W， ZHANG Y L，et al. Effects of ferroptosis in myocardial ischemia/reperfusion model of rat and its association with Sestrin 1 ［J］. Adv Clin Exp Med，2023，32（2）：219-231.

[5] ZHANG Y， HAN S， KONG M，et al. Single-cell RNA-seq analysis identifies unique chondrocyte subsets and reveals involvement of ferroptosis in human intervertebral disc degeneration ［J］. Osteoarthritis Cartilage，2021，29（9）：1324-1334.

[6] CHEN J X， YANG X Y， FENG Y，et al. Targeting ferroptosis holds potential for intervertebral disc degeneration therapy ［J］. Cells，2022，11（21）：3508.

[7] ZHANG F， TAO Y L， ZHANG Z Z，et al. Metalloreductase Steap3 coordinates the regulation of iron homeostasis and inflammatory responses ［J］. Haematologica，2012，97（12）：1826-1835.

[8] WU L L， TIAN X， ZUO H W，et al. miR-124-3p delivered by exosomes from heme oxygenase-1 modified bone marrow mesenchymal stem cells inhibits ferroptosis to attenuate ischemia-reperfusion injury in steatotic grafts ［J］. J Nanobiotechnology，2022，20（1）：196.

[9] TRUJILLO-ALONSO V， PRATT E C， ZONG H L，et al. FDA-approved ferumoxytol displays anti-leukaemia efficacy against cells with low ferroportin levels ［J］. Nat Nanotechnol，2019，14（6）：616-622.

[10] HE Y J， LIU X Y， XING L，et al. Fenton reaction-independent ferroptosis therapy via glutathione and iron redox couple sequentially triggered lipid peroxide generator ［J］. Biomaterials，2020，241：119911.

[11] JIANG Y， KRANTZ S， QIN X，et al. Caveolin-1 controls mitochondrial damage and ROS production by regulating fission-fusion dynamics and mitophagy ［J］. Redox Biol，2022，52：102304.

[12] LIANG D G， MINIKES A M， JIANG X J. Ferroptosis at the intersection of lipid metabolism and cellular signaling ［J］. Mol Cell，2022，82（12）：2215-2227.

[13] ZHAO Y T， DU Y X， GAO Y J，et al. ATF3 regulates osteogenic function by mediating osteoblast ferroptosis in type 2 diabetic osteoporosis ［J］. Dis Markers，2022，2022：9872243.

[14] LIU Z Q， CAI H L， ZHOU Z Y，et al. Causal relationship between basal metabolic rate and intervertebral disc degeneration：a mendelian randomization study ［J］. Eur Spine J，2024，33（9）：3352-3358.

[15] HE R J， WANG Z， CUI M，et al. HIF1A Alleviates compression-induced apoptosis of nucleus pulposus derived stem cells via upre- gulating autophagy ［J］. Autophagy，2021，17（11）：3338-3360.

[16] ARIGA K， YONENOBU K， NAKASE T，et al. Mechanical stress-induced apoptosis of endplate chondrocytes in organ-cultured mouse intervertebral discs：an ex vivo study ［J］. Spine，2003，28（14）：1528-1533.

[17] QIN L， HE T L， CHEN S，et al. Roles of mechanosensitive channel Piezo1/2 proteins in skeleton and other tissues ［J］. Bone Res，2021，9（1）：44.

[18] LU S D， SONG Y， LUO R J，et al. Ferroportin-dependent iron homeostasis protects against oxidative stress-induced nucleus pul-posus cell ferroptosis and ameliorates intervertebral disc degeneration in vivo ［J］. Oxid Med Cell Longev，2021，2021：6670497.

[19] SHAN L， XU X M， ZHANG J，et al. Increased hemoglobin and heme in MALDI-TOF MS analysis induce ferroptosis and promote degeneration of herniated human nucleus pulposus ［J］. Mol Med，2021，27（1）：103.

[20] WU X W， LI X M， LIU Y，et al. Hydrogen exerts neuroprotective effects on OGD/R damaged neurons in rat hippocampal by protecting mitochondrial function via regulating mitophagy mediated by PINK1/Parkin signaling pathway ［J］. Brain Res，2018，1698：89-98.

[21] YANG R Z， XU W N， ZHENG H L，et al. Involvement of oxidative stress-induced annulus fibrosus cell and nucleus pulposus cell ferroptosis in intervertebral disc degeneration pathogenesis ［J］. J Cell Physiol，2021，236（4）：2725-2739.

[22] YANG Y， GUO J， CAO H，et al. Seeds-and-soil inspired hydrogel microspheres：a dual-action antioxidant and cellular therapy for reversing intervertebral disc degeneration ［J］. Biomaterials，2025，321：123326

[23] XIANG Z Q， ZHANG P F， JIA C W，et al. Piezo1 channel exaggerates ferroptosis of nucleus pulposus cells by mediating mechanical stress-induced iron influx ［J］. Bone Res，2024，12（1）：20.

[24] JIA C W， XIANG Z Q， ZHANG P F，et al. Selenium-SelK-GPX4 axis protects nucleus pulposus cells against mechanical overloa-ding-induced ferroptosis and attenuates senescence of intervertebral disc ［J］. Cell Mol Life Sci，2024，81（1）：49.

[25] 陈双，谢林. 基于虚痰瘀探讨细胞焦亡与腰椎间盘退行性疾病的相关性［J］. 山东中医杂志，2024，43（3）：258-263.

[26] ZHU J， SUN R P， YAN C，et al. Hesperidin mitigates oxidative stress-induced ferroptosis in nucleus pulposus cells via Nrf2/NF-κB axis to protect intervertebral disc from degeneration ［J］. Cell Cycle，2023，22（10）：1196-1214.

[27] ZHU Z S， HUANG Z L， ZHANG C F，et al. Gallic acid protects intervertebral disc cells from ferroptosis and alleviates intervertebral disc degeneration by regulating key factors of oxidative stress ［J］. Front Pharmacol，2025，16：1501725.

[28] ZHANG P， RONG K W， GUO J D，et al. Cynarin alleviates intervertebral disc degeneration via protecting nucleus pulposus cells from ferroptosis ［J］. Biomed Pharmacother，2023，165：115252.

[29] SHAO Y D， SUN L， YANG G H，et al. Icariin protects vertebral endplate chondrocytes against apoptosis and degeneration via activating Nrf-2/HO-1 pathway ［J］. Front Pharmacol，2022，13：937502.

[30] 张慧，周明瀚，郑先波，等. 六味地黄丸在氧化应激环境下延缓椎间盘退变的机制研究［J］. 时珍国医国药，2024，35（9）：2140-2146.

[31] LIU X D， PAN F， SHA C H，et al. Fuzi decoction ameliorates intervertebral disc degeneration through ferroptosis modulation by suppressing NF-κB pathway ［J］. Int Immunopharmacol，2025，148：114155.

[32] LIU W， ZHAO X L， WU X J. Duhuo Jisheng Decoction suppresses apoptosis and mitochondrial dysfunction in human nucleus pulposus cells by miR-494/SIRT3/mitophagy signal axis ［J］. J Orthop Surg Res，2023，18（1）：177.

[33] 黄家俊，吴迪友，陶广义，等. 身痛逐瘀汤调控SIRT1/Nrf2信号通路改善大鼠椎间盘退变的作用［J］. 中国实验方剂学杂志，2025，31（3）：29-39.

[34] 李奕彤，陈瑜，高效铭，等. “通督启神”针法对APPswe/PS1dE9小鼠海马铁死亡相关因子表达的影响［J］. 针刺研究，2023，48（12）：1236-1241，1257.

[35] CHEN Y， LI Y T， WU M，et al. Electroacupuncture improves cognitive function in APP/PS1 mice by inhibiting oxidative stress related hippocampal neuronal ferroptosis ［J］. Brain Res，2024，1831：148744.

[36] 张明利，潘玥，陈斌，等. 基于白介素-1介导铁死亡探讨针灸缓解强直性脊柱炎的分子机制［J］. 颈腰痛杂志，2025，46（4）：598-604.

[37] 高莹，杨建，石江伟，等. 针刺预处理对缺血性脑卒中神经细胞铁死亡的影响［J］. 中国动脉硬化杂志，2025，33（1）：24-29.

基金资助

福建省自然科学基金项目(2022J01871)

福建中医药大学中医骨伤及运动康复教育部重点实验室开放课题(XGS2024006)