肝郁脾虚证和肝胆湿热证HBeAg阴性慢性乙型肝炎功能性治愈患者HBsAg阴转特征及相关因素分析

摘要

目的 探讨肝郁脾虚证与肝胆湿热证乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴转特征及相关影响因素。 方法 回顾性纳入2021年1月—2022年12月厦门市中医院肝病中心接受聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）单药或联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗并获得功能性治愈的HBeAg阴性CHB患者87例，其中肝郁脾虚证51例，肝胆湿热证36例。比较2种证型患者治疗第12、24、48周HBsAg阴性率、治疗疗程及停药24周HBsAg复阳率，并根据基线HBsAg和乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）水平进行分层分析。在基线HBV DNA≤1 000 IU/mL的患者中，比较2种证型患者治疗0～12周和13～24周HBsAg阴性率。以治疗13～24周HBsAg是否阴转为因变量，采用二元Logistic回归分析中医证型与HBsAg阴转的相关性。 结果 肝郁脾虚证患者在治疗24周和≤48周结束Peg-IFNα-2b治疗者分别占37.25%（19/51）和88.23%（45/51），均高于肝胆湿热证患者的11.11%（4/36）和61.11%（22/36）（P＜0.05）；2种证型患者治疗第12、24、48周HBsAg阴性率及停药24周HBsAg复阳率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。基线HBsAg≤10 IU/mL和≤100 IU/mL患者治疗第12、24周的HBsAg阴性率，分别高于基线HBsAg＞10 IU/mL和＞100 IU/mL患者（P＜0.05）；基线HBV DNA≤100 IU/mL和≤1 000 IU/mL患者治疗第24周的HBsAg阴性率，分别高于基线HBV DNA＞100 IU/mL和＞1 000 IU/mL患者（P＜0.05）；基线HBV DNA≤1 000 IU/mL患者治疗第12周的HBsAg阴性率，高于基线HBV DNA＞1 000 IU/mL患者（P＜0.05）。在基线HBV DNA≤1 000 IU/mL的患者中，肝郁脾虚证患者治疗13～24周HBsAg阴性率为78.57%（22/28），高于肝胆湿热证患者的46.67%（7/15）（P＜0.05）。控制年龄、性别、既往抗病毒治疗情况及基线病毒学指标后，肝郁脾虚证与治疗13～24周HBsAg阴转存在相关性［OR＝2.552，95%CI（1.012，6.436），P＜0.05］。2组流感样症状、血细胞下降、甲状腺功能异常及自身免疫指标异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 结论 在经Peg-IFNα-2b治疗后获得功能性治愈的HBeAg阴性CHB患者中，肝郁脾虚证患者达到HBsAg阴转所需疗程可能短于肝胆湿热证患者，肝郁脾虚证与治疗13～24周HBsAg阴转存在相关性。较低的基线HBsAg和HBV DNA水平可能有助于患者较早实现HBsAg阴转。

关键词

慢性乙型肝炎 / 聚乙二醇干扰素α-2b / 功能性治愈 / 肝郁脾虚证 / 肝胆湿热证 / 乙型肝炎表面抗原

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）及其相关肝硬化和肝细胞癌仍是全球重大公共卫生威胁。根据《2024年全球肝炎报告》，截至2022年，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约为2.54亿，超过100万人死于乙型肝炎相关并发症^［1］。CHB功能性治愈，又称临床治愈，即完成有限疗程治疗后，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和HBV DNA持续检测不到，乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留共价闭合环状DNA（cccDNA）可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。功能性治愈已成为CHB治疗的重要目标之一，对延缓疾病进展、减少长期用药需求及降低医疗负担具有重要意义^［2］。聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）是目前CHB患者追求功能性治愈的重要治疗手段之一，但其整体应答率有限，且疗效存在个体差异。因此，寻找能够预测干扰素疗效的有效指标，并筛选可能获益的优势人群，是CHB精准治疗中亟待突破的瓶颈。中医辨证论治是对患者特定阶段宏观病理状态的高度概括，或可为疗效预测提供新视角。然而，目前关于中医证型与干扰素功能性治愈疗效关系的临床研究仍较少。既往研究显示，肝郁脾虚证和肝胆湿热证是无肝硬化CHB的主要证型^［3］。鉴于此，本研究回顾性分析我中心接受Peg-IFNα-2b治疗并最终获得功能性治愈的HBeAg阴性CHB患者的临床资料，比较肝郁脾虚证与肝胆湿热证患者HBsAg阴转的阶段性特征，为进一步研究中医证型与干扰素治疗应答的关系提供临床依据。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准

HBeAg阴性CHB诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》^［4］制定：HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，多同时伴有乙型肝炎e抗体（HBeAb）阳性，HBV DNA定量水平≥2×10³ IU/mL，且伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续或反复异常，或肝组织学有明显炎症坏死和/或纤维化［肝组织炎症坏死分级（G）≥2或肝纤维化分期（S）≥2］。

1.2 中医辨证标准

参考《慢性乙型肝炎中医诊疗指南（2018年版）》^［5］制定。肝胆湿热证主症：① 胁肋胀痛，② 舌苔黄腻；次症：① 纳呆呕恶，厌油腻，② 尿黄，③ 身目发黄。肝郁脾虚证主症为：① 胁肋胀痛，② 腹胀便溏；次症：① 纳呆食少，② 身倦乏力，③ 舌质淡有齿痕。上述2种证型均按以下条件判定：具备全部主症者，可诊断为本证；或具备主症①，并同时具备次症②、③者，可诊断为本证；或具备主症②，并具备任意2项次症者，可诊断为本证。

1.3 纳入标准

① 18～65岁；② 患者血清HBsAg阳性和HBeAg阴性，可伴有HBeAb阳性；③ 接受Peg-IFNα-2b或Peg-IFNα-2b联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗，疗程24～96周，并获得功能性治愈者；④ 中医辨证由2名副主任医师及以上级别中医师进行，明确诊断为“肝郁脾虚证”或“肝胆湿热证”（两人判定结果完全一致）。

1.4 排除标准

① 合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等其他病毒感染者；② 合并自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎或明确药物性肝损伤等其他非HBV相关肝脏疾病；③ 存在Peg-IFNα-2b绝对或相对禁忌证者，或因严重不良反应导致非计划提前停药者。其中，Peg-IFNα-2b绝对禁忌证包括妊娠或短期内有妊娠计划，具有精神分裂症或严重抑郁症等精神病史，未能控制的癫痫，失代偿期肝硬化，未控制的自身免疫病，以及严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病；Peg-IFNα-2b相对禁忌证包括甲状腺疾病、未控制的糖尿病、高血压、心脏病等^［4］；④ 器官移植术后、准备行器官移植、正在使用免疫抑制剂者；⑤ 酗酒、合并药物滥用史或合并其他严重原发性基础疾病导致预期寿命受限者。

1.5 一般资料

回顾性收集2021年1月—2022年12月期间厦门市中医院肝病科门诊及住院部接受Peg-IFNα-2b单药或联合NAs治疗并获得功能性治愈的CHB患者99例，严格对照前期设定的纳排标准，剔除治疗前基线数据缺失、未完成既定疗程等病例后，最终纳入HBeAg阴性CHB患者87例。其中肝郁脾虚证组51例，肝胆湿热证组36例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过福建中医药大学附属厦门中医院伦理委员会审批（审批号：2026-K010-01）。

2 方　法

2.1 治疗方法

① 所有入组患者均接受Peg-IFNα-2b（派格宾，厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字：S20160001，规格：180 μg/支），标准初始用法为180 μg/次，皮下注射，每周1次。治疗期间依据客观不良反应指标，严格遵循《慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识》^［6］进行规范的剂量阶梯下调或暂时停药；② 对于既往已有抗病毒治疗史的经治患者，在延续此前用药基础上，采用Peg-IFNα-2b联合NAs方案：恩替卡韦片（ETV）（瑞夫恩，苏州东瑞制药有限公司，国药准字：H20100129，规格：0.5 mg/片），用法：0.5 mg/次，1次/d，餐前或餐后2 h口服；富马酸替诺福韦酯片（TDF）（纳信得，齐鲁制药有限公司，国药准字：H20173185，规格：300 mg/片），用法：300 mg/次，1次/d，空腹或与食物同服；富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）（维益青，江西青峰药业有限公司，国药准字：H20203566，规格：25 mg/片），用法：25 mg/次，1次/d，随食物口服。停药指征：获得HBsAg阴转或HBsAg/HBsAb血清学转换；所有患者在终止Peg-IFNα-2b治疗后，均统一完成至少24周的临床随访。

2.2 观察指标

2.2.1 一般资料和实验室指标

通过厦门市中医院电子病历系统及检验信息系统，回顾性提取患者性别、年龄、中医证型、治疗方案、既往抗病毒治疗情况及中医证候积分等资料。治疗方案分为单用Peg-IFNα-2b和Peg-IFNα-2b联合NAs。既往抗病毒治疗情况分为初治和NAs经治。其中，中医证候积分参照《慢性乙型肝炎中医诊疗指南（2018年版）》^［5］进行评价，主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分，各项评分之和为中医证候积分。评分越高表示证候越严重。

提取患者治疗前（基线）、治疗第12、24、48周及停药24周血清HBsAg、HBsAb、HBV DNA、ALT和天冬氨酸氨基转移酶（AST）检测结果。各时间节点检测样本均来源于临床常规采集的空腹晨起肘静脉血5 mL，按医院检验科标准操作流程分离血清。采用罗氏诊断产品（上海）有限公司COBAS^® TaqMan^®分析仪及其配套乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR荧光法）检测血清HBV DNA水平；采用美国雅培公司ARCHITECT i2000SR全自动化学发光免疫分析仪及其配套HBsAg测定试剂盒、HBsAb测定试剂盒，应用化学发光法分别检测血清HBsAg和HBsAb水平。采用美国贝克曼库尔特公司生产的UniCel DxC 800全自动生化分析仪检测血清ALT和AST水平，配套试剂盒购自贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司。

2.2.2 HBsAg阴转时间及治疗疗程

HBsAg阴转定义为血清HBsAg定量＜0.05 IU/mL。以治疗后首次检测到HBsAg＜0.05 IU/mL的时间作为HBsAg阴转时间，分别统计治疗第12、24、48周HBsAg阴性人数及其占各组总人数比例。治疗疗程自首次使用Peg-IFNα-2b起计算至停止Peg-IFNα-2b治疗，分别统计疗程24周和疗程≤48周的患者人数及其占各组总人数比例。HBsAg阴性率＝相应时间点HBsAg阴转人数/该组总人数×100%；疗程完成率＝完成相应疗程人数/该组总人数×100%。

2.2.3 停药24周HBsAg复阳率

停药时已达到HBsAg阴转，而停药24周血清HBsAg定量再次≥0.05 IU/mL，判定为HBsAg复阳。停药24周HBsAg复阳率＝复阳患者人数/停药时达到HBsAg阴转且完成随访的患者人数×100%。

2.2.4 不同基线病毒学水平患者各阶段HBsAg阴性率

根据治疗前HBsAg水平，分别按HBsAg≤10 IU/mL和＞10 IU/mL、HBsAg≤100 IU/mL和＞100 IU/mL进行分层；根据治疗前HBV DNA水平，分别按HBV DNA≤100 IU/mL和＞100 IU/mL、HBV DNA≤1 000 IU/mL和＞1 000 IU/mL进行分层。比较各分层患者治疗第12、24、48周及停药24周的HBsAg阴性率。各时间点HBsAg阴性率＝该时间点相应分层患者HBsAg阴性人数/相应分层患者总人数×100%。

2.2.5 不同中医证型患者分阶段HBsAg阴性率

在治疗前HBV DNA≤1 000 IU/mL的患者中，比较肝郁脾虚证与肝胆湿热证患者治疗0～12周及13～24周的HBsAg阴性率。0～12周HBsAg阴性率＝治疗第12周HBsAg阴性人数/相应证型患者总人数×100%；13～24周HBsAg阴性率＝治疗第12周HBsAg仍为阳性、至第24周新出现HBsAg转为阴性的人数/治疗第12周HBsAg仍为阳性的人数×100%。

2.2.6 干扰素相关不良反应

收集Peg-IFNα-2b治疗期间发生的干扰素相关不良反应，包括流感样症状、血细胞下降、甲状腺功能异常及自身免疫指标异常。分别统计不同中医证型患者各类不良反应发生人数及发生率。不良反应发生率＝发生相应不良反应人数/该组总人数×100%。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以（n，%）表示，最小理论频数≥5，采用Pearson χ²检验，最小理论频数＜5，采用Fisher确切概率法。

在治疗第12周HBsAg仍为阳性的患者中，以治疗第13～24周是否发生HBsAg阴转为因变量，将年龄（岁）、性别（男/女）、既往抗病毒治疗情况（初治/NAs经治）、中医证型（肝郁脾虚证/肝胆湿热证）、基线HBsAg≤100 IU/mL（是/否）及基线HBV DNA≤1 000 IU/mL（是/否）纳入二元Logistic回归模型。其中年龄作为连续变量，性别、既往抗病毒治疗情况及中医证型作为无序分类变量，基线HBsAg≤100 IU/mL（是/否）和基线HBV DNA≤1 000 IU/mL（是/否）作为二分类变量。采用Wald χ²检验评价各回归系数统计学意义，回归分析结果以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结　果

3.1 2组各时间点HBsAg阴性率、治疗疗程及停药24周HBsAg复阳率比较

见表2。

3.2 不同基线HBsAg水平患者各时间点HBsAg阴性率比较

见表3。

3.3 不同基线HBV DNA水平患者各时间点HBsAg阴性率比较

见表4。

3.4 基线HBV DNA≤1 000 IU/mL患者不同证型分阶段HBsAg阴性率比较

见表5。

3.5 治疗13～24周HBsAg阴转相关因素的二元Logistic回归分析

二元Logistic回归分析显示，在控制了年龄、性别、治法及基线指标等因素后，与肝胆湿热证比较，肝郁脾虚证和13～24周HBsAg转阴相关［OR值＝2.552，95%CI（1.012，6.436），P＜0.05］。见表6。

3.6 2组干扰素不良反应发生率比较

见表7。

4 讨　论

功能性治愈是CHB抗病毒治疗的重要目标，但不同患者达到HBsAg阴转所需时间及停药后应答维持情况存在差异。本研究纳入的87例患者均为经Peg-IFNα-2b治疗后最终获得功能性治愈的HBeAg阴性CHB患者。因此，本研究主要反映已获得功能性治愈患者中不同中医证型的HBsAg阴转时间、治疗疗程及停药后复阳特征。

本研究结果显示，肝郁脾虚证与肝胆湿热证患者治疗第12、24、48周HBsAg阴性率及停药后24周HBsAg复阳率比较，差异均无统计学意义；但肝郁脾虚证患者疗程24周和≤48周的比例均高于肝胆湿热证患者。鉴于本研究以获得HBsAg阴转或HBsAg血清学转换作为Peg-IFNα-2b停药指征，上述结果提示，在最终获得功能性治愈的患者中，肝郁脾虚证患者达到治疗终点所需疗程可能短于肝胆湿热证患者，但2种证型患者的最终HBsAg阴转情况及停药后应答维持情况总体相近。

进一步分析发现，在基线HBV DNA≤1 000 IU/mL的患者中，肝郁脾虚证组治疗13～24周HBsAg阴性率高于肝胆湿热证组。二元Logistic回归分析显示，在控制了年龄、性别、既往抗病毒治疗情况、基线HBsAg及基线HBV DNA水平后，肝郁脾虚证与治疗13～24周HBsAg阴转存在统计学关联［OR＝2.552，95%CI（1.012，6.436）］。但该置信区间较宽且下限接近1，提示结果的稳定性仍有限。因此，肝郁脾虚证与已治愈患者较早出现HBsAg阴转存在一定关联。

肝郁脾虚证和肝胆湿热证反映了CHB患者不同的中医病理状态。既往研究显示，肝郁脾虚型HBsAg阴性率高于湿热蕴结型等其他证型^［7］；另有研究发现，湿热证CHB患者肝损伤指标高于脾虚证患者^［8］。从中医病机来看，CHB迁延难愈与“伏邪”致病特点相近。邪伏于肝，肝失疏泄，横逆犯脾，可形成肝郁脾虚；若脾虚湿滞日久，土壅木郁，郁久化热，则可表现为湿热内蕴。由此推测，肝郁脾虚证可能处于病理损伤相对较轻的阶段。现代研究表明，CHB患者普遍存在CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺比值下降，调节性T细胞上升等T细胞亚群失衡状态，导致反复的炎症及持续的病毒感染^［9-10］。进一步研究发现，与湿热证或血瘀证相比，肝郁脾虚证CD4⁺/CD8⁺比值最高，调节性T细胞水平最低，肝组织中程序性死亡受体1（PD-1）的表达水平亦较低^［11-12］；同时，肝郁脾虚证肝脏炎症及凝血功能损害轻于湿热内蕴证患者^［13］。据此推测，肝郁脾虚证患者可能具有相对较轻的免疫耗竭状态，保留较好的免疫调节和细胞毒性T淋巴细胞介导的病毒清除能力，且不易发生过度的免疫损伤与纤维化，因而可能更易对干扰素治疗产生免疫应答。上述机制尚属推测，未来仍需结合免疫学指标及前瞻性研究进一步验证。

除中医证型外，基线病毒学特征也与HBsAg阴转时间有关。本研究中，基线HBsAg≤10 IU/mL和≤100 IU/mL患者治疗第12、24周的HBsAg阴性率，分别高于基线HBsAg＞10 IU/mL和＞100 IU/mL患者；基线HBV DNA≤100 IU/mL和≤1 000 IU/mL患者治疗第24周的HBsAg阴性率，分别高于基线HBV DNA＞100 IU/mL和＞1 000 IU/mL患者，其中基线HBV DNA≤1 000 IU/mL患者治疗第12周的HBsAg阴性率亦高于基线HBV DNA＞1 000 IU/mL患者。血清HBsAg定量一定程度上反映了cccDNA转录以及信使核糖核酸（mRNA）翻译活性。研究已证实，较低的基线HBsAg和HBV DNA水平通常提示病毒学基础相对有利于获得功能性治愈^［2］。此外，本研究的多因素分析未显示基线HBsAg≤100 IU/mL和HBV DNA≤1 000 IU/mL与治疗13～24周HBsAg阴转存在独立关联。因此，现有结果仅提示较低的基线HBsAg和HBV DNA水平与较早出现HBsAg阴转相关。

安全性方面，2组流感样症状、血细胞下降、甲状腺功能异常及自身免疫指标异常发生率比较，差异均无统计学意义，提示在最终完成治疗并获得临床治愈的患者中，不同中医证型患者的Peg-IFN α-2b相关不良反应分布基本相近，安全性尚可。

本研究存在以下局限：① 本研究属于回顾性研究范畴，模型中的关键因素证型诊断可能受诊断者的主观因素影响，同时缺少阴性对照设计，未来亟待开展大样本的前瞻性队列研究，并引入标准化的中医证候量表及客观化的四诊仪以提升基线评估的信效度。② 肝郁脾虚证是病理状态，其与肝胆湿热证免疫状态差别虽有相关研究，但该优势证型介导HBsAg清除及维持特异性免疫控制的微观机制尚不明确，未来需依托单细胞测序或多组学等技术予以解析。③ 本研究患者在接受干扰素干预期间，部分可能合并中医药干预，这种真实世界的协同用药及治法是否作为独立效应变量放大了特定证型的临床获益仍需分层分析。但受限于回顾性研究，样本量不足未能进行严格的分层校正，未来需通过严谨的随机对照试验设计，剥离中医药协同干预的混杂效应，以进一步确证单一中医证型对干扰素疗效的真实预测价值。④ 在亚组基线HBV DNA≤1 000 IU/mL的单因素分析中，肝郁脾虚证表现出治疗13～24周的较高HBsAg转阴率，但二元Logistic回归分析未显示出基线HBV DNA≤1 000 IU/mL与治疗13～24周的HBsAg转阴率的相关性，考虑可能与样本量不足有关，未来需通过扩大样本量等进一步验证。

综上，在Peg-IFNα-2b治疗获得功能性治愈的HBeAg阴性慢性乙肝患者中，肝郁脾虚证和肝胆湿热证患者的总体HBsAg阴转情况及停药后复阳情况相近；肝郁脾虚证患者在较短疗程内完成治疗的比例较高，并可能更易在治疗13～24周出现HBsAg阴转。较低的基线HBsAg和HBV DNA水平亦与较早出现HBsAg阴转有关。此外，研究推测肝郁脾虚证患者可能因具有相对较好的免疫应答基础，从而更易在干扰素治疗过程中实现免疫功能重建。该发现为从中医证型角度识别潜在获益人群、辅助优化CHB功能性治愈方案提供了临床线索，但仍需前瞻性研究进一步验证。

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基金资助

陈国良福建省名老中医药专家传承工作室（2023）(闽卫中医函〔2023〕697号)

厦门市科技局指导性项目(3502Z20244ZD1186)