邻氨基苯甲酸衍生的铜绿假单胞菌生物膜抑制剂的设计、合成及活性研究

摘要

目的 生物膜是铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）耐药的主要原因之一，群体感应系统（QS）调控着其生物膜的形成。本研究以邻氨基苯甲酸为母核，结合群体感应抑制剂结构特点，引入疏水侧链，设计、合成一系列邻氨基苯甲酸类衍生物，并进行抗P.aeruginosa生物膜抑制活性测试，以期发现新型的生物膜抑制剂。方法 以靛红酸酐等为原料，与不同取代胺、或者酰肼，在无水乙醇中回流反应制得目标化合物7a～7j,并通过核磁共振氢谱（¹H NMR）、核磁共振碳谱(¹³C NMR)和高分辨质谱（HRMS）对其结构进行表征；采用微量稀释法测量10个化合物的最小抑菌浓度（MIC）,利用结晶紫染色法测试它们在100μmol/L时对P.aeruginosa生物膜的抑制活性，并通过该染色方法和激光共聚焦显微镜观察不同浓度的7h和7i对P.aeruginosa生物膜形成的影响。结果 成功合成10个目标化合物，10个化合物在浓度800μmol/L时对P.aeruginosa无明显抑制作用，且在100μmol/L时对P.aeruginosa生物膜均有不同程度抑制作用，与26C相比，7h和7i抑制活性最佳，抑制率达36%（P<0.05）;通过激光共聚焦显微镜观察7h和7i对P.aeruginosa生物膜形成和分布，100μmol/L时菌体生物膜分散最为显著。结论 设计、合成了一系列的邻氨基苯甲酸类衍生物，并通过体外活性筛选成功发现了一类结构新颖的邻氨基苯甲酸类抗P.aeruginosa生物膜形成的先导化合物，为后期的结构优化、机制和体内研究奠定了实验基础，为新型P.aeruginosa生物膜抑制剂的开发提供了新的思路。

关键词

邻氨基苯甲酸 / 铜绿假单胞菌 / 生物膜抑制剂 / 合成 / 活性