SARS-CoV-2主蛋白酶耐药机制与抗耐药性药物化学策略

摘要

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）主蛋白酶(main protease,M^pro)在病毒复制周期中发挥关键作用，是抗新冠病毒药物的重要靶点。然而，病毒的快速变异引起了对M^pro抑制剂的耐药性问题，对全球公共卫生构成严重威胁。对SARS-CoV-2 M^pro的耐药机制进行总结，并探讨了新型抗耐药性抑制剂的设计策略。针对M^pro耐药突变对现有抑制剂疗效的影响，提出了多种基于靶标结构的抗耐药性药物设计方法，如多位点占据、变构位点开发、共价结合等策略，此外还探讨了蛋白降解靶向嵌合体（proteolytic targeting chimera,PROTAC）在降解病毒靶蛋白中的应用。为解决SARS-CoV-2 M^pro耐药性问题提供了新思路，并为未来可能出现的冠状病毒疫情提供药物筛选和开发的参考。

关键词

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 / 主蛋白酶 / 耐药机制 / 抗耐药性药物设计 / 蛋白降解靶向嵌合体