分子伴侣介导的蛋白降解剂研究进展

摘要

蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera,PROTAC）技术通过异双功能分子桥接目标蛋白（protein of interest,POI）与E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统实现POI的特异性降解。然而，PROTAC在应用中面临外源性E3泛素连接酶组织分布不均以及耐药性问题。相比之下，分子伴侣介导的蛋白降解剂（chaperone-mediated protein degrader,CHAMP）技术创新性地利用肿瘤细胞中高表达的热休克蛋白（heat shock protein,HSP）90系统，借助内源性E3泛素连接酶介导的泛素化机制或伴侣介导的自噬途径实现对POI的选择性降解，增强了降解的特异性。在临床前研究中，CHAMP分子展示了良好的血脑屏障穿透能力和肿瘤抑制效果。然而，HSP90的广泛生理功能可能引发脱靶效应，且CHAMP分子较大的相对分子质量可能导致药代动力学的挑战。综述了CHAMP技术的创新机制及其相较于PROTAC的组织特异性与耐药性方面的优势，并展望其在肿瘤治疗中的潜力。

关键词

分子伴侣介导的蛋白降解剂 / 热休克蛋白90 / 异双功能分子 / 肿瘤治疗