基于蛋白降解靶向嵌合体/免疫调节药物的双功能降解剂研究进展

摘要

靶向蛋白降解技术突破传统小分子药物对“不可成药”靶点的局限，为肿瘤和神经退行性疾病等提供了新型干预策略。蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera,PROTAC）和分子胶凭借其独特的泛素-蛋白酶体系统调控机制，成为目前极具成药前景的蛋白质降解手段。免疫调节药物（immunomodulatory drug,IMiD）不仅可以用作E3泛素连接酶配体，其固有的分子胶特性还能诱导新底物的泛素化降解，形成独特的双重降解特性。通过整合PROTAC的精准靶向能力和分子胶降解剂的底物重编程特性，可设计开发PROTAC/IMi D双功能降解剂，其通过协同降解目标蛋白（protein of interest,POI）及新底物，实现多通路协同治疗效应。代表性分子如NX-2127和KT-413已在临床前及早期临床试验中被证实具有克服耐药性、增强疗效的独特潜力。随着对E3泛素连接酶的系统性挖掘及多靶点协同药理机制的深入解析，这类双功能降解剂使得部分“不可成药”蛋白被成功靶向，为克服复杂疾病耐药等临床难题提供了优势策略。综述了基于蛋白降解靶向嵌合体/免疫调节药物的双功能降解剂的研究进展。

关键词

蛋白降解靶向嵌合体 / 分子胶 / 免疫调节药物 / 双功能降解剂