抗抑郁药物研究进展

摘要

重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）作为抑郁症最常见且典型的临床表现形式，是全球致残的主要原因之一，给社会与个体带来沉重负担。当前临床常用的抗抑郁药物普遍存在起效慢、应答率低及不良反应多等局限，亟需开发更安全、高效的创新疗法。在这一背景下，抗抑郁药物的研发历程经历了4代的演进。第1代药物为单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor,MAOI）和三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant,TCA），此类药物虽具开创性，但因严重的不良反应而临床应用受限。为提升安全性，以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor,SNRI）及去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor,NDRI）为代表的第2代药物应运而生，但仍面临响应不足和性功能障碍等挑战。在此基础上，以基于单胺再摄取抑制与受体调节的多模式抗抑郁药物及5-羟色胺、去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（serotonin, norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor,SNDRI）为代表的第3代药物，在改善快感缺失、认知功能障碍等核心症状和加速起效方面显示出一定优势。近年来，研究突破催生了基于新机制的第4代药物。其中，作用于谷氨酸能系统的艾司氯胺酮、AXS-05与作用于γ-氨基丁酸能系统的祖拉诺龙展现出快速、良好的抗抑郁效果，有效满足了快速缓解症状、降低自杀风险的迫切临床需求。系统回顾了抗抑郁药物自偶然发现到合理设计，乃至超越单胺假说的迭代发展历程，深入剖析了各代药物的研发背景、作用机制、临床优势与局限，旨在为新型药物的研发提供参考与启示。

关键词

抑郁症 / 单胺能系统 / γ-氨基丁酸能系统 / 谷氨酸能系统 / 药物迭代