Hepatology|成纤维细胞生长因子4是酒精性肝病的潜在治疗新靶点

摘要

<正>酒精性肝病（ALD）作为全球范围内由过量饮酒引发的重大公共卫生问题，在肝病相关死亡中占据重要比例。长期酒精暴露可导致肝脏从单纯性脂肪肝发展到酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。尽管ALD发病机制研究已取得显著进展，但现有临床治疗手段仍存在局限性，迫切需要开发新型治疗策略。成纤维细胞生长因子4(FGF4)属于旁分泌型FGF家族。前期研究揭示，FGF4在肝脏糖脂代谢调控中发挥关键作用，并具有抗凋亡、炎症反应调节及改善饮食诱导肝纤维化等多重功能。鉴于炎症和肝细胞凋亡是酒精性肝损伤的核心病理机制，FGF4可能通过多重机制参与酒精相关代谢紊乱的调控。然而，FGF4在酒精性肝损伤中的具体作用仍存在研究空白。2025年2月，温州医科大学李校堃院士团队宋林涛/黄志锋课题组在Hepatology发表的研究通过临床样本分析首次证实，ALD患者肝组织中FGF4 mRNA和蛋白水平显著上调，且与疾病严重程度呈正相关。在Lieber-DeCarli液体饮食诱导的小鼠模型中观察到一致现象，进一步验证了FGF4在ALD病理进程中的表达特征。肝细胞特异性敲除Fgf4后酒精诱导的肝脏氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，以及肝损伤显著加剧。另外，肝细胞特异性敲除Fgf4的小鼠对乙醇联合CCl4诱导肝脏纤维化和损伤表现出更高易感性。然而，使用ERRγ反向激动剂GSK5182和CYP2E1抑制剂氯甲噻唑（CMZ）可缓解Fgf4缺失导致的肝损伤加剧。机制研究表明，FGF4通过激活FGFR4，进而磷酸化修饰ERRγ，促进其在肝细胞中的泛素化降解。肝脏特异性敲除Fgfr4加剧酒精性肝损伤，并完全阻断了重组FGF4△NT的药理保护作用。