Hepatology|PBX1-IL-7R轴调控肝纤维化的新机制

摘要

<正>肝纤维化的核心效应细胞是肌成纤维细胞，这类细胞通过分泌纤维性基质蛋白参与细胞外基质重构。在正常生理状态下，肝脏中并不存在肌成纤维细胞，肌成纤维细胞仅在肝损伤后被激活并介导纤维化进程。而肝纤维化的逆转则依赖于这些细胞通过转分化、衰老或凋亡等途径被及时清除。位于肝实质与肝窦间隙、富含脂滴的肝星状细胞（HSC）是肌成纤维细胞最主要的前体细胞。在“HSC-肌成纤维细胞转分化”过程中，静息态HSC可发生显著的形态与功能转变，获得更强的增殖、迁移、收缩及基质合成能力，这些变化本质上是由细胞转录组的系统性重编程所驱动的。2025年3月，南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科李婕教授与山东第一医科大学脑科学与类脑研究院李子龙教授、中国药科大学孔明教授作为共同通信作者，南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科赵倩雯作为第一作者在Hepatology上发表文章，研究分别通过腹腔注射四氯化碳和胆管结扎诱导肝纤维化小鼠模型，并采用RNAseq和CUT&Tag-seq检测细胞转录组等方法。结果发现，基于肝纤维化相关单细胞RNA-seq数据挖掘，前B细胞白血病因子1(PBX1)为HSC活化过程中上调最显著的转录因子。Ingenuity通路分析结合报告基因检测和染色质免疫共沉淀实验证实，Notch3在转录水平上介导HSC中PBX1的表达上调。PBX1基因敲除在体外可抑制HSC-肌成纤维细胞转化，在体内小鼠模型中减轻肝纤维化程度。整合转录组分析表明，PBX1通过激活包括白细胞介素7受体（IL-7R/CD127）在内的多个促纤维化分子促进HSC活化。与之一致，重组IL-7处理可促进HSC活化，而IL-7R敲除则显著抑制这一过程。在机制上，IL-7R与TGF-β受体（TβRⅠ/Ⅱ）相互作用，触发促纤维化信号级联。重要的是，使用中和抗体阻断IL-7/IL-7R信号传导显著改善了小鼠的肝纤维化。最后，在肝硬化患者中也发现了PBX1、IL-7R与HSC激活呈正相关。