恩格列净联合多纳非尼或仑伐替尼在大鼠体内的药代动力学相互作用分析

摘要

目的 探究恩格列净与多纳非尼、仑伐替尼联合用药对各药物药代动力学（简称药动学）参数的影响，为临床联合用药提供参考。方法 健康雄性SD大鼠48只，分为8组：恩格列净单用1组和2组、多纳非尼单用组、仑伐替尼单用组、多纳非尼预处理+恩格列净组、仑伐替尼预处理+恩格列净组、恩格列净预处理+多纳非尼组、恩格列净预处理+仑伐替尼组，每组6只。恩格列净给药剂量为2.5 mg/kg，多纳非尼给药剂量为40 mg/kg，仑伐替尼给药剂量为1.2 mg/kg。单用组连续7 d灌胃空白溶剂，第7天给予空白溶剂后分别给予单次恩格列净、单次多纳非尼和单次仑伐替尼；预处理组连续7 d灌胃给予预处理药物，第7天给予预处理药物后给予单次合用药物。于不同时间点采集血样，分离血浆测定各药物浓度。多纳非尼、仑伐替尼和恩格列净的血浆浓度采用经过验证的超高效液相色谱-串联质谱法测定，采用非房室模型计算药物的药动学参数[药-时曲线下面积（AUC）、达峰时间(T_max)、峰浓度(C_max)、消除半衰期(t_1/2)]。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。结果 与恩格列净单用组相比，多纳非尼预处理+恩格列净组恩格列净的AUC_0-t和AUC_0-∞均增加（P值分别为0.011、0.008）；与恩格列净单用组相比，仑伐替尼预处理+恩格列净组恩格列净的AUC无显著变化，T_max略有提前（P=0.019）。与多纳非尼单用组相比，恩格列净预处理+多纳非尼组多纳非尼的AUC_0-t和AUC_0-∞均增加（P值分别为0.027、0.025）,C_max也显著增加（P=0.015）,CLz/F和Vz/F显著降低（P值分别为0.005、0.004）；与仑伐替尼单用组相比，恩格列净预处理+仑伐替尼组仑伐替尼的t_1/2缩短约5 h（P=0.002）,AUC_0-t呈降低趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 恩格列净与多纳非尼联合使用可影响彼此药动学参数，使两种药物暴露量明显增加，两药合用时应注意监测疗效与不良反应；而恩格列净与仑伐替尼联合使用时，两者暴露量均无明显改变。

关键词

恩格列净 / 多纳非尼 / 仑伐替尼 / 药代动力学 / 药物相互作用