慢性HBV感染者组织学免疫耐受状态无创诊断指标及相关模型的建立与评价

摘要

目的慢性HBV感染自然史多有组织学意义上的免疫耐受状态，免疫耐受状态一旦打破，需立即启动抗病毒治疗。通过对免疫介导的肝损伤与HBV病毒学指标进行相关性分析，精准定义肝组织学免疫耐受状态的患者。方法以2010年1月—2022年12月中国人民解放军总医院第五医学中心、天津市第二人民医院、上海瑞金医院和浙江省台州医院收集的HBe Ag阳性且HBV DNA>2×10～6 IU/mL未经抗病毒治疗的577例慢性乙型肝炎患者为研究对象。通过肝组织活检确定肝损伤情况，检测血清ALT、AST水平及病毒学指标。分析现有各大指南无创指标特别是HBV DNA载量界值不同的情况下，肝组织免疫耐受状态患者所占比例。进一步尝试以与肝组织免疫病理损伤程度相关性消失时的血清HBV DNA为新的阈值，联合多因素指标建立组织学免疫耐受状态的诊断模型。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。采用Spearman法进行相关性分析。采用二元Logistic回归分析建立多因素诊断模型，并应用受试者工作特征曲线下面积（AUC）明确各模型的诊断效能，AUC的比较采用Z检验。结果中国2022版、EASL 2017版、AASLD 2018版、APASL 2015版慢性乙型肝炎防治指南病毒学无创指标所鉴定出的免疫耐受状态患者中符合本研究定义（HBV DNA>2×10～6 IU/m L）的组织学免疫耐受状态的比例分别为47.0%、38.5%、36.0%、44.6%，均未超过50%。当将血清HBV DNA阈值升至>2×10～8 IU/m L时，尽管免疫介导的肝损伤与HBV DNA相关性消失（r=-0.029,P=0.704），此时肝组织免疫耐受状态患者所占比例也仅为52.0%。在血清HBV DNA>1×10～8的HBeAg阳性患者队列（n=251）中，显著肝损伤组（n=140）和无显著肝损伤组（n=111）HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT及AST水平比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05），进一步多因素二元Logistic回归分析结果显示，AST、HBV DNA、HBeAg是患者组织学免疫耐受状态的独立影响因素（P值均<0.05）。根据以上指标并结合临床，建立预测模型：logit（P）=1.424-0.028×AST,AUC为0.730,AST最佳临界值为30.5 U/L，敏感度和特异度分别为52.8%、84.1%。进一步使用浙江省台州医院接受肝穿刺活检的238例成人慢性HBV感染者作为验证队列，验证结果显示，本研究建立的模型预测效能优于AST/ALT、FIB-4、APRI（AUC分别为0.698、0.555、0.518、0.373,P值均<0.05）。结论在HBV DNA>2×10～8 IU/mL的HBeAg阳性慢性HBV感染者中，AST>30.5 U/L时，提示组织学免疫耐受状态可能被“打破”。

关键词

乙型肝炎,慢性 / 免疫耐受 / 诊断