Journal of Hepatology|内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原合成控制损伤诱导的肝纤维化

摘要

<正>肝窦内皮细胞（LSEC）中的NOTCH信号调节肝纤维化，POFUT1是NOTCH信号的重要调节因子。来自西安交通大学基础医学院的He等研究了LSEC表达的POFUT1在肝纤维化中的作用。研究者用产生内皮特异性POFUT1敲除小鼠，并通过慢性四氯化碳暴露或胆总管结扎诱导实验性肝纤维化。肝脏样本通过ELISA、组织学、电子显微镜、免疫染色和RNA原位杂交进行评估。分离LSEC和肝星状细胞（HSC），通过RNA测序、qPCR和蛋白质印迹进行基因表达分析。采用来自LSEC培养物的上清液处理HSC，研究LSEC和HSC之间的信号传导串扰。分析来自肝硬化患者和健康个体的肝脏单细胞RNA测序数据集，以评估在小鼠研究中观察到的基因表达变化的临床相关性。结果显示，POFUT1缺失促进损伤诱导的LSEC毛细血管化和HSC活化，导致肝纤维化加重。RNA测序分析显示，POFUT1缺陷上调LSEC中纤维蛋白原的表达。肝硬化患者的LSEC中纤维蛋白原水平持续升高。与用对照LSEC的上清液处理的HSC相比，用POFUT1无效小鼠LSEC的上清液处理的HSC显示出活化的加剧，并且这种效应通过敲除纤维蛋白原或通过药理学抑制纤维蛋白原受体信号传导而减弱，这共同表明LSEC来源的纤维蛋白原诱导