氨氯地平及左氨氯地平对大鼠体内仑伐替尼药物动力学的影响及其机制

摘要

目的研究氨氯地平及左氨氯地平对仑伐替尼药物动力学的影响并探究相关机制。方法选取18只雄性SD大鼠随机分为3组，包括仑伐替尼（1.2 mg/kg）组、氨氯地平（1.0 mg/kg）联合仑伐替尼组和左氨氯地平（0.5 mg/kg）联合仑伐替尼组，每组各6只。分别用0.5%羧甲基纤维素钠、氨氯地平及左氨氯地平灌胃液预处理8 d，末次灌胃后给予仑伐替尼，并按照规定的采血时间点眼内眦静脉丛采血。采用超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定大鼠血浆中仑伐替尼的药物浓度，非房室模型计算药物动力学参数。采用RT-q PCR检测大鼠肝组织中细胞色素P450 3A1（CYP3A1）、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）m RNA表达。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Dunnett-t检验；不符合正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。结果3组间药时曲线下面积AUC_0-∞（F=4.567,P<0.05）、清除率CL_z/F（F=5.038,P<0.05）和峰浓度C_max（F=11.667,P<0.01）比较差异均存在统计学意义（P值均<0.05），与仑伐替尼组比较，氨氯地平联合仑伐替尼组AUC_0-∞升高36.1%（P<0.05）、CL_z/F下降26.1%（P<0.05）、C_max升高56.7%（P<0.01），左氨氯地平联合仑伐替尼组C_max升高37.7%（P<0.05）;RT-q PCR结果显示，3组间CYP3A1、P-gp和BCRP m RNA的表达差异均有统计学意义（F值分别为10.160、5.350、5.237,P值均<0.05），与仑伐替尼组比较，氨氯地平联合仑伐替尼组大鼠肝脏CYP3A1、P-gp和BCRP m RNA表达水平明显下降（P值均<0.05），而左氨氯地平联合仑伐替尼组大鼠肝脏中CYP3A1 m RNA表达水平也明显下降（P<0.05）。结论氨氯地平可以增加仑伐替尼的体内暴露量，作用机制可能与抑制肝脏中CYP3A1、P-gp和BCRP的m RNA表达有关；而左氨氯地平仅增加仑伐替尼的峰浓度。

关键词

癌,肝细胞 / 大鼠, Sprague-Dawley / 氨氯地平 / 仑伐替尼