基于生物信息学分析构建肝细胞癌患者新型双硫死亡相关预后模型

摘要

目的 探讨双硫死亡基因在肝细胞癌（HCC）中的表达情况，研究双硫死亡对HCC的预后价值并构建预后模型，分析其影响HCC的生物学过程和对索拉非尼耐药的影响。方法 从TCGA-LIHC数据库中收集HCC患者的m RNA表达谱和相应临床数据。利用LASSO-Cox回归算法构建TCGA队列中的4基因预后预测模型。在外部数据集ICGC和GSE14520队列中验证模型的预后效能。基于癌症药物敏感性基因组学数据分析双硫死亡模型对索拉非尼治疗反应的预测作用。此外，进行GO和KEGG功能分析，以深入了解双硫死亡相关基因的生物学功能。计量资料两组间比较采用成组t检验；计数资料两组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验评估预后差异；采用单因素和多因素Cox回归分析研究风险评分是否独立影响患者预后。结果 在TCGA队列中行单因素Cox回归分析，7个已知的双硫死亡相关基因与HCC总生存期（OS）显著相关（P值均<0.05）；进一步通过LASSO-Cox回归分析，构建双硫死亡相关的基因（DRG）预后模型，并计算风险评分（RS-DRG）,RS-DRG=0.061 6×GYS1表达水平+0.152 8×LRPPRC表达水平+0.268 3×RPN1表达水平+0.183 5×SLC7A11表达水平。Log-rank检验表明双硫死亡模型中高风险评分患者的OS明显低于低风险评分患者（P<0.001）。根据多因素Cox回归结果，在TCGA和ICGC队列中，风险评分都是OS的独立预测因子（TCGA:HR=1.869,P=0.002;ICGC:HR=3.469,P=0.004）。Spearman相关分析表明RS-DRG与肿瘤微环境中的多种免疫细胞类型（包括B淋巴细胞、CD4⁺T淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）的浸润水平呈显著正相关（P值均<0.05）。高风险评分组患者索拉非尼IC₅₀值更低，对索拉非尼更敏感（P<0.001）。KEGG/GO富集分析显示双硫死亡风险差异基因显著富集于多种有丝分裂相关的分子功能。结论 本研究构建了一种新的双硫死亡相关基因预后模型，在预测HCC预后方面具有潜在的临床应用价值；以双硫死亡基因为靶点可能是治疗HCC的一种很有前景的方法。

关键词

癌,肝细胞 / 二硫化物类 / 计算生物学 / 比例危险度模型

基金资助

中国科技部传染病专业国家重点项目（2018ZX10725506）; 首都临床特色诊疗技术研究及转化应用（Z221100007422002）