人参皂苷在阿尔茨海默病治疗中的研究进展

Research progress of ginsenosides in the treatment of Alzheimer's disease

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为一种不可逆的神经退行性疾病，是导致老年人痴呆的主要原因。人参皂苷是人参中最重要的药理活性成分，在神经系统疾病的防治中具有显著的积极作用，但其中涉及的一系列作用机制在很大程度上仍然未知。本文基于AD的发病机制，对目前人参皂苷在AD治疗中表现出的降低β淀粉样蛋白（Amyloid-beta protein，Aβ）水平、抑制Tau蛋白磷酸化、抑制神经炎症过程、改善线粒体功能等作用进行综述。

关键词

阿尔茨海默病 / 人参皂苷 / β淀粉样蛋白 / Tau蛋白

Key words

Alzheimer's disease / Ginsenoside / Amyloid-beta protein / Tau protein

人参是多年生草本植物，被誉为“中草药之王”，临床应用悠久。关于人参功效的最早记载可以追溯到东汉时期的《神农本草经》，其中记载人参“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智。久服，轻身延年”^［1］。现代研究也表明，人参对中枢神经系统、心血管系统等多方面的疾病均有广泛的药理作用，具有增强学习记忆能力、抗休克、抗心肌缺血以及抗氧化等特性，表现出独特的生物活性和药用价值^［2］。人参的主要化学成分包括多糖、皂苷、挥发油、微量元素、有机酸、蛋白质等，而人参皂苷作为其主要活性成分，被认为是改善认知的主要成分^［3］。与传统化学药物相比，药用植物具有疗效较好和安全性较高的特点，是治疗神经系统疾病的理想药物，但其中的治疗机制仍未被完全探究。关于人参及人参皂苷改善认知功能的相关研究正在不断兴起，显示出巨大的发展前景^［4］。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要原因。在我国人口老龄化的总体趋势下，对于60岁以上人群，年龄每增加5岁，AD及其他痴呆患病率就会提高1倍^［5］。预计到2050年，我国AD患病人数将超过3 000万人^［6］。AD作为老年期最常见的慢性病之一，不仅影响患者的日常生活和社会功能，也使其照料者面临较重的经济与心理负担。但目前对AD的治疗方法仍十分有限，并且主要集中在缓解症状上。因此，对AD更为有效的药物研究具有重大的现实意义。

1 AD的发病机制

尽管人们对AD的认识不断增加，但其真正病因和发病机制仍然未知。AD的典型病理特征包括β淀粉样蛋白（Amyloid-beta protein，Aβ）在神经元表面沉积引起的神经元炎性损伤和过度磷酸化的Tau蛋白在神经元内聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT）。因此，β淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白过度磷酸化假说是目前经典的AD病理机制。

1.1　β淀粉样蛋白级联假说

β淀粉样蛋白级联假说认为，Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）是一种在维持神经元内稳态发挥重要作用的糖蛋白，而β淀粉样蛋白是APP经β分泌酶（Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1，BACE1）和γ分泌酶蛋白水解产生的。AD患者分泌酶稳态失调，使BACE1和γ分泌酶改变了对APP的切割，产生不溶性淀粉样β肽，并在大脑皮层细胞外不断积累，导致AD患者脑内出现有害的Aβ斑。在这个过程中，Aβ以几种不同的中间聚集状态出现，包括二聚体和三聚体、可溶性低聚体和原纤维，直到形成纤维，累积成不溶性斑块^［7］。其中，直接参与斑块形成和诱导神经毒性的有Aβ40和Aβ42，其聚集将导致离子通道堵塞，钙稳态失衡，线粒体氧化应激增加，能量代谢和葡萄糖调节减弱，最终产生神经毒性作用^［8］。并且有研究表明，Aβ的逐步积累会扩散到突触间隙，阻碍突触囊泡运输，干扰信号传递^［9］。理论上来说，从干预Aβ的产生和阻止其聚集是防治AD的一条有效途径^［10］。

1.2　Tau蛋白过度磷酸化假说

Tau蛋白假说是基于NFT由磷酸化Tau蛋白组成这一发现提出的。Tau蛋白作为一种微管相关蛋白（Microtubule-associated proteins，MAP），在微管的组装、稳定和调节中起着重要作用。而在病理条件下，过度磷酸化的Tau蛋白逐渐积聚，形成二聚体、低聚体、原聚体、成对的螺旋丝和NFT，这些聚集体会使微管的稳定性下降，破坏神经元突触的功能，并最终导致神经退行性改变^［10-11］。此外，异常的高磷酸化还会使Tau蛋白对蛋白水解具有抵抗性，这导致过度磷酸化的Tau蛋白在细胞内蓄积，促进NFT的形成^［2，12］。

1.3　其他重要假说

除上述2种经典假说外，关于AD的发病机制，目前还有很多其他假说得到广泛认可，如：神经炎症假说、氧化应激假说、线粒体功能障碍等。

许多研究表明，神经炎症反应在AD复杂的发病机制中占据重要地位。最初，神经炎症被认为是继发性反应，而有研究证明神经炎症可能是AD发展的重要驱动因素^［13］。神经炎症反应的许多成分都与神经退行性过程的发生有关，这些成分包括补体和炎症细胞及其产生的物质，如细胞因子和趋化因子等，所有这些都会导致神经元功能丧失，并明显影响AD病情发展的进程^［14］。

目前还有研究者认为，铁代谢失衡引起的铁死亡与AD发生密切相关。铁死亡是一种铁依赖性的、脂质活性氧堆积导致的非凋亡形式的细胞死亡方式^［15］，受到多种细胞代谢途径的调节。自2012年这一术语面世以来，关于铁死亡的研究在过去几年中呈指数级增长^［16］。早期研究发现，大脑的铁沉积与AD的发病息息相关，铁超负荷与AD认知功能下降成正比^［17］，且铁代谢过程中涉及的多种蛋白与Aβ和NFT关系密切^［18］。BAO W D等^［19］研究发现，在AD模型小鼠中能观察到铁死亡的典型特征，且铁转运蛋白（Ferroportin1，Fpn）在AD模型小鼠和AD患者大脑中的表达下调，而使用铁死亡抑制剂能有效减少Aβ聚集引起的神经元细胞死亡和记忆障碍。铁死亡相关蛋白通过调节铁代谢改善认知功能，使铁死亡抑制剂或将成为AD的潜在治疗靶点。但不同铁死亡途径的信号通路的调节因素各不相同，且与AD的进展阶段相关。因此，铁死亡的具体机制仍有待阐明，铁死亡抑制剂及其在AD中的临床益处和对其他组织的影响仍是当前研究焦点^［20］。

在上述众多假说中，Aβ是AD发病的关键性因素，使针对Aβ累积的靶向药物成为近年来的研究热点。目前临床中常用的抗AD药物，其疗效是基于延缓疾病进展、改善患者症状，而非治愈性，效果大多并不理想，虽然陆续有新药推出，仍收效甚微，这也表明抗AD药物的作用机制值得进一步探索。近年来，越来越多文献报道了药用植物对AD患者症状的改善具有积极的治疗作用，更多研究表明，人参皂苷对AD的防治有显著的积极作用，显示出巨大的发展前景^［21-22］。

2 人参皂苷的分类及其在AD防治中的作用

2.1　人参皂苷的分类

人参皂苷是一类固醇类化合物，又称三萜皂苷。这类化合物都含有由30个碳原子排列成4个环的甾烷类固醇核。人参中总皂苷含量受种类、数量等多种因素影响，根据结构类型的差异可将人参皂苷分为原人参二醇型（Protopanaxadiol，PPD）（包括Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2）、原人参三醇型（Protopanaxatiol，PPT）（包括Re、Rg1、Rg2、Rh1）和齐墩果酸型（Oleanolic acid，OA）（Ro）^［23-24］。

2.2　人参皂苷的作用机制

有研究^［25］表明，人参皂苷可靶向AD的多种病理过程，如抑制Aβ聚集和Tau蛋白过度磷酸化、抑制炎症反应和细胞凋亡、增加神经营养因子的分泌、改善线粒体功能障碍等。人参皂苷可通过减少Aβ和Tau蛋白过度磷酸化来改善AD患者的症状并抑制AD的进展，这些机制可能由线粒体功能、神经元传导、细胞凋亡、钙离子和活性氧（Reactive oxygen species，ROS）介导。

2.2.1　人参皂苷降低Aβ水平

有研究^［26］证明，人参皂苷改善AD记忆能力的作用机制可能与降低BACE1酶活性及含量、减轻Aβ沉积和斑块数量有关。有相关分子细胞学研究和体外研究已证明一些人参皂苷是BACE1抑制剂，其抑制能力按一定顺序递减可排序为：Rc＞Rg1＞Rb2＞Rb1＞Rg3＞Re^［2］。

人参皂苷Rg1被多项研究证明能通过抑制APP的产生，调节α-、β-和γ-分泌酶的活性，从而减少Aβ的产生和聚集，达到治疗效果^［27］。人参皂苷F1作为Rg1的代谢产物，也被发现能通过上调胰岛素降解酶（Insulin-degrading enzyme，IDE）和脑啡肽酶（Neprilysin，NEP）的表达，抑制Aβ聚集诱导的细胞毒性，降低Aβ水平^［28］。人参皂苷Rb1是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）的激动剂，可通过降低脂质过氧化和保护细胞结构降低胆固醇水平，并通过降低脂质降低Aβ25～35诱导的细胞毒性。在Aβ1～40诱导的AD大鼠中，人参皂苷Rb1可将APP的淀粉样变过程改变为非淀粉样变过程，从而改善学习和记忆^［25］。

人参皂苷Rg3在体外可促进小胶质细胞摄取、内化和消化Aβ，这可能与A型巨噬细胞清道夫受体（Type A macrophage scavenger receptor，MSRA）的表达有关^［22］。Rd在动物中可以通过增加可溶性APP-α（Soluble APP-alpha，sAPPα）水平，降低细胞外Aβ水平，增强去卵巢大鼠的认知和记忆功能；而Re则可以通过增加PPARγ mRNA和蛋白水平的表达来抑制BACE1的活性，从而减少Aβ的生成^［25］。

2.2.2　人参皂苷抑制Tau蛋白磷酸化

Tau蛋白磷酸化受蛋白激酶和磷酸酶活性控制。冈田酸（Okadaic acid，OKA）是一种强效磷酸酶抑制剂，常被用于模拟NFTs引起的AD症状。有研究^［29］显示，人参皂苷Rg1可保护大鼠免受OKA诱导的神经毒性影响，其神经保护机制可能是人参皂苷Rg1通过糖原合成激酶3（Glycogen synthase kinase-3，GSK-3）的β/Tau信号通路和/或通过减弱Aβ的形成来减少OKA诱导的记忆障碍，这表明人参皂苷Rg1可能是一种潜在的预防AD的药物。RAZGONOVA M P等^［2］认为NFTs积累的机制是由脑啡肽酶（Neprilysin，NEP）和蛋白激酶A（Protein kinase A，PKA）对Tau蛋白磷酸化的影响介导的。人参皂苷Rg1降低了PKA的活性和表达，同时增加NEP的活性和表达，从而抑制了Tau蛋白的过度磷酸化。

人参皂苷Rd能够保护SD大鼠和皮质神经元免受OKA诱导的毒性影响。LI L等^［30］研究表明，用人参皂苷Rd预处理成年雄性SD大鼠或皮质神经元，能通过增强蛋白磷酸酶2A（Protein phosphatase 2A，PP-2A）的活性来减少OKA诱导的神经毒性和Tau的过度磷酸化。此外，人参皂苷Rd抑制了参与Tau磷酸化的最重要的激酶GSK-3β的活性，但增强了抑制GSK-3β活性的关键激酶的活性，从而抑制了Tau蛋白的磷酸化^［31］。

2.2.3　人参皂苷抑制神经炎症过程

人参皂苷可以抑制炎症细胞因子的作用，阻断诱导炎症的信号通路，并抑制参与炎症过程的细胞活性。

NF-κB是一种具有多种功能的转录因子，与炎症反应、免疫反应等病理生理过程密切相关。NF-κB在炎症反应中激活TNF-α、IL-1β和IL-6等靶基因的转录，并参与细胞因子的产生。研究表明，人参皂苷Rb1、Rg5和Rd等能够通过抑制NF-κB的激活来降低抗炎因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达，并增加IL-10的表达（Rb1和Rd）；而Rh2的抗炎作用似乎与PKA通路和激活蛋白1（AP-1）有关^［22］。人参皂苷Rb1可通过激活PPARγ，抑制慢性轻度应激（Chronic mild stress，CMS）诱导的炎症，并增加神经前体细胞的增殖和分化^［32］。在一项研究人参皂苷Rb1和Rg1对改善4月龄SAMP8小鼠认知缺陷的不同作用的实验中，通过HE染色、免疫组化和western blot实验等，结果显示Rb1和Rg1处理显著提高了SAMP8小鼠在物体识别试验中的识别指数，减少了被动回避任务中的错误数量。此外，虽然Rb1和Rg1处理在修复SAMP8小鼠海马神经元细胞损失和抑制星形胶质细胞和小胶质细胞活化方面表现出明显的保护作用，但Rb1的效果优于Rg1^［33］。

2.2.4　人参皂苷的神经保护作用

神经营养因子是维持神经元活性和分化功能的内源性蛋白质，包括脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和原肌球蛋白相关激酶（Tropomyosin receptor kinase，Trk）A、TrkB和TrkC。

有研究^［34］通过综合行为学、形态学、病理学及脑组织中BDNF水平及表达状况，初步发现人参总皂苷和人参皂苷Rb1可通过调节脑源性神经营养因子，对12月龄小鼠的学习记忆能力进行改善；Rb1通过调节cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化，对BDNF基因转录产生影响。相对于其他神经营养因子，人参皂苷Re和Rd增加了神经生长因子受体p75和TrkA在Neuro2a细胞中的基因和蛋白表达水平，这表明人参皂苷能够诱导NGF-TrkA信号通路介导的对AD进展的神经保护作用^［25］。

2.2.5　人参皂苷改善线粒体功能

线粒体功能损伤是AD的一个基本现象。线粒体自噬通过维持健康的线粒体池和抑制神经元死亡，在神经元功能和神经元存活中发挥关键作用。AD的线粒体自噬是有缺陷的，而线粒体自噬的增强能够消除人类神经元细胞中AD相关的Tau蛋白过度磷酸化。这表明线粒体自噬可能成为一种潜在的治疗干预措施。通过抑制Aβ斑块和磷酸化的Tau蛋白，线粒体自噬的恢复可以改善秀丽隐杆线虫和AD模型小鼠的记忆丧失^［35］。由此提出有缺陷的线粒体的清除障碍是AD发病机制中的一个关键事件，而线粒体自噬代表了一种潜在的治疗干预。人参皂苷通过降低线粒体介导的细胞死亡，对神经元有保护作用，其保护机制可能与减少ROS的形成、增强线粒体生物能学、线粒体膜电位和Aβ诱导细胞模型下线粒体形态的不同参数有关。其中Rg1是目前发现的最佳药理药物，可进一步开发用于AD相关疾病的临床治疗^［36］。

3 总结与展望

AD的发病机制复杂，目前临床用药往往收效甚微。2021年6月美国食品药品监督管理局批准的药物阿杜那单抗以及2023年1月批准的仑卡奈单抗均为靶向清除β-淀粉样蛋白斑块的药物。这些药物的问世为逆转AD的病理进程提供了可能性，但仍需要更多的临床实践数据来评估其有效性、安全性等。而人参等药用植物在治疗神经退行性疾病方面的证据越来越多，使其相关研究逐渐发展并引起广泛关注。但目前对于人参皂苷这一类药物的研究仍处于基础阶段，尽管在动物实验中已被广泛认为和接受具有治疗作用，但在人体中进行的研究相对较少，关于人参皂苷的作用机制也尚无统一定论。尤其是人参皂苷与一些AD新兴的机制假说，如铁死亡的相关性尚未得到充分研究，针对铁死亡的单一药物或干预措施是否可以避免或逆转AD仍需要进一步研究。

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